肝癌介入治疗后肝损伤加重？广东医生发现：关键原因竟在肠道

在中国，肝癌是发病率第四、死亡率第二的恶性肿瘤。根据国家癌症中心2025年发布的数据，2022年我国肝癌新发病例36.77万例，死亡病例31.65万例。更为棘手的是，超过70%的患者在确诊时已处于中晚期，失去了外科手术根治性切除的机会。

肝动脉化疗栓塞（TACE）是目前国际公认的不可切除中晚期肝癌的重要介入治疗方法，但术后肝损伤一直是困扰医生与患者的难题。

近日，广州医科大学附属第二医院（下称“广医二院”）微创介入治疗中心朱康顺教授团队在国际肝病学顶级期刊《Journal of Hepatology》发表重磅研究，在国际上首次揭示TACE术后肠道稳态失衡、肠道菌群紊乱是导致肝损伤的关键新机制，并发现补充益生菌罗伊氏乳杆菌或其代谢产物吲哚-3-乳酸（ILA）可有效缓解肝损伤，为肝癌TACE术后肝功能保护提供了全新策略。

◎ 论文题目为《经动脉化疗栓塞引起的肠道微生物代谢功能障碍加重肝细胞癌介入术后的肝脏损伤》。广医二院为第一作者单位及第一通讯单位；微创介入科朱康顺教授为第一通讯作者，林立腾副教授为共同通讯作者；李锐博士后为第一作者，刘键鑫博士、叶飞龙博士、何思琴硕士、黄敬君博士为共同第一作者。/ 图：网络截图

肝癌介入治疗后，患者肝损伤差异很大

我国肝癌病例数约占全球四成以上，大多数患者发现时已属中晚期，无法进行外科手术切除。对此类患者，肝动脉化疗栓塞（TACE）是常用的介入治疗方法，但其不足之处在于，相当一部分患者会出现肝脏损伤。

传统观点认为，肝损伤主要由栓塞引起的肝脏缺血或化疗药物对正常肝组织的毒性导致。然而，不同患者术后肝损伤的程度与恢复速度往往差异很大，其深层机制一直不明确。

“临床上，有时会出现肝癌介入术后黄疸、腹水加重的情况，除了已有的对症治疗外，缺乏针对性的解决方法。”广医二院微创介入治疗中心主任朱康顺教授表示，TACE治疗中，栓塞过程可能影响部分正常肝组织的血供，因此有些患者术后会出现肝功能下降。

◎ 朱康顺团队在查房。/ 图：作者摄

让朱康顺团队格外关注的是，并非所有TACE术后患者的肝损伤都遵循 “化疗栓塞量越大，肝损伤越重”的规律。

“我们发现，有的患者栓塞范围不大，肝功能却明显下降，出现严重肝损伤；有的患者接受大范围栓塞，肝损伤反而较轻，两三天就能恢复了。这促使我们思考，除了手术操作本身，是否还有其他机制在起作用？”朱康顺回忆道。

基于大量的临床观察，朱康顺团队将研究目光投向了“肠-肝轴”理论。肠道与肝脏通过门静脉紧密相连，形成复杂的“肠-肝循环”。近年来，多项研究表明，肠道微生态的平衡深刻影响肝脏健康。当肠道生态失调及菌群紊乱，会引起多种肝病进展。

团队由此大胆提出猜想： 肝癌患者接受TACE介入治疗后，肝损伤程度的差异、恢复速度乃至远期生存，是否也与肠道菌群有关？

首次揭示：肠道健康影响术后肝功能恢复

TACE术后肝损伤不仅影响后续治疗，也关乎患者生活质量和远期生存。

共同通讯作者、广医二院微创介入治疗中心林立腾副教授介绍，团队对本院上千例肝癌介入病例进行观察，最终纳入145例经TACE介入治疗的肝癌患者进行研究。通过分析这些患者粪便样本中的菌群种类分布与各类代谢产物水平，明确了肠道健康对肝癌介入治疗的疗效及安全性的影响 。

◎ 广医二院微创介入科病房。/ 图：作者摄

经过多年研究，该团队在国际上首次揭示：肝癌TACE术后肠道稳态失衡、菌群紊乱是加重肝损伤的重要新机制，并进一步锁定关键益生菌——罗伊氏乳杆菌。

研究发现，肝癌患者TACE术后，其肠道内罗伊氏乳杆菌及其代谢产物吲哚-3-乳酸（ILA）的丰度显著降低。这种降低，不仅与患者术后肝损伤严重程度显著相关，还可能影响远期生存。

研究团队成员、该院微创介入治疗中心黄敬君博士指出：“多种菌群在TACE术后发生变化，但罗伊氏乳杆菌的变化最为显著。该菌或其代谢物水平较高的患者，TACE术后肝损伤更轻、恢复更快。”

目前已知人体肠道大概存在超过1500种细菌。乳杆菌是近年来微生物学与转化医学领域的核心模式菌与研究热点，因其在肠道微生态稳态维持、宿主免疫调节及代谢调控中的关键作用而备受关注。
罗伊氏乳杆菌是天然存在于人体肠道内的乳杆菌种之一，其产生的代谢物吲哚-3-乳酸，可通过调节肝脏免疫微环境、抑制巨噬细胞过度炎性反应，改善TACE术后肝损伤。

构建大鼠模型，创新介入操作路径

为验证因果关系，研究团队构建了大鼠肝癌TACE模型，并突破技术瓶颈，创新通过尾动脉路径实现大鼠肝动脉插管介入治疗 。

林立腾副教授介绍，小鼠是最常用的实验动物种类，但其血管过细难以进行介入操作。大鼠比小鼠大十几倍，但血管仍比人体纤细，即便对于已有多年介入手术经验的临床医生，也颇具挑战性。为此，团队反复探索，成功通过大鼠尾动脉路径实施肝动脉插管进行微创介入治疗，手术时间从90分钟优化至30分钟左右。

实验证实，补充罗伊氏乳杆菌或其代谢产物吲哚-3-乳酸可显著改善大鼠TACE术后肝损伤。

进一步机制研究表明，吲哚-3-乳酸能直接结合热休克蛋白90（HSP90），抑制肝脏巨噬细胞中NLRP3炎症小体的过度激活，从而减轻肝脏炎症反应，保护肝细胞。

国际知名肝病及肠道微生态学专家、美国加州大学圣地亚哥分校Bernd Schnabl教授对该研究给予高度评价：“这项研究通过肠道菌群代谢的视角，回答了目前肝癌TACE介入治疗所面临的重大临床问题，提出了通过外源性添加益生菌或其代谢物维护肠道稳态、保护肝功能的全新策略，更是为“microbiome-informed hepatology（微生物组整合肝脏病学）”，“肠-肝一体调控策略”应用于肝癌等肝脏疾病的发病机理研究及治疗策略开发提供了全新的范式。”

研究有望助力延长肝癌患者生存期

“肝功能只是短期指标，我们治疗的最终目标是延长患者的生存时间。”黄敬君博士表示，罗伊氏乳杆菌或其代谢产物吲哚-3-乳酸，除了可以预测TACE术后肝损伤和恢复外，更加值得关注的是，它们还可能影响肝癌患者TACE治疗后的远期生存。

“通过统计学分析发现，罗伊氏乳杆菌及其代谢物吲哚-3-乳酸表达水平较高的患者，整体上呈现出更长的总生存时间。”黄敬君补充说，该院微创介入中心的数据初步提示，维护肠道微生态的健康，可能会对肝癌患者TACE介入治疗后延长生存时间起到积极的作用。

对于肝癌患者而言，这一研究带来了更具体的希望。患者期盼，未来的治疗不仅能控制肿瘤、延长生命，更能显著提升生活质量，减少术后黄疸、腹水等并发症的困扰，让治疗过程少一些煎熬。

◎ 病房走廊张贴介入术后调养科普知识。/ 图：作者摄

该研究阐明了“肠-肝轴”在肝癌介入治疗中的作用，朱康顺表示，未来或许可以通过调节肠道菌群，比如补充特定益生菌，帮助肝癌患者改善术后恢复、提高生活质量和生存期。

研究团队同时强调，目前不推荐患者自行补充益生菌防治TACE术后肝损伤。朱康顺就此提醒：“当前仍属基础研究，何况个体差异大，仍需通过大样本、多中心临床试验确定菌种、剂量与适用人群。”

据悉，该团队正在启动全国多中心临床研究，推动个体化菌群干预方案落地。

“这项研究提示我们，肝癌治疗不应只关注肝脏本身，肠道健康同样至关重要。我们最终追求的，是让患者活得更好、更长久。”朱康顺总结道。

作者｜叶芳排版｜深深