CAR-T细胞疗法的非典型与致死性毒性

引言

CAR-T细胞疗法是一种变革性的免疫疗法，适用于多种晚期B细胞恶性肿瘤，并正在实体瘤及自身免疫性疾病等领域进行积极研究。然而，该疗法伴随一系列独特的免疫相关毒性，其中CRS和ICANS是典型毒性。此外，血细胞减少症作为一种常见副作用，可能非常严重且持久。这些血细胞减少最初被误解为淋巴细胞清除化疗的专属副作用，但近期被定义为一个独立的毒性类别，称为“免疫效应细胞相关血液毒性”（ICAHT）。连同B细胞发育不全和低丙种球蛋白血症，中性粒细胞减少和T细胞淋巴细胞减少共同构成了多因素的感染风险。因此，CAR-T细胞疗法会遭遇各种感染性并发症。最后，也有多种罕见且严重的毒性报道，例如帕金森症、颅神经麻痹和脱髓鞘等神经系统事件。为了充分释放CAR-T细胞疗法在所有应用领域的潜力，需要在理解和减轻经典及新兴毒性方面取得进展。

最致命的是，部分患者死于非复发死亡率（NRM），即任何与癌症进展或复发无关的死亡。早期致命的副作用病例报告主要集中于急性免疫毒性，如CRS、ICANS和噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），近期被称为“免疫效应细胞相关HLH样综合征”（IEC-HS）。这些由急性细胞因子风暴及其炎症后遗症驱动的毒性，得益于标准化和基于严重程度的治疗算法、早期干预以及抗细胞因子疗法的改进，其管理已得到持续改善。与此同时，近期的一项荟萃分析和长期观察数据将关注点重新聚焦于感染和继发性恶性肿瘤，作为CAR-T细胞NRM的关键驱动因素。

一、毒性发生的时间动力学与死亡率

不良事件的发生时间通常反映CAR-T细胞扩增、收缩和持续存在的动力学。典型的CAR-T细胞毒性CRS和ICANS与早期CAR-T细胞扩增期间的细胞因子释放密切相关，并在细胞收缩后迅速改善。虽然如IEC-HS或迟发性神经系统症状等毒性可能在扩增期间启动，但其临床表现出现在扩增曲线的下降轨迹期间。随着CAR-T细胞持续存在的丧失，B细胞发育不全和低丙种球蛋白血症等长期的靶向效应会减弱。相反，晚期毒性可能在初始CAR-T细胞或细胞因子介导的损伤发生很久之后才显现，并与延迟的免疫重建和/或造血功能失调性恢复有关。

借鉴造血细胞移植的定义，“早期”NRM通常定义为输注后100天内发生的NRM。早期的NRM驱动因素包括典型的免疫毒性和感染。然而，随着更多患者进入长期随访，目前可用的数据揭示NRM的主要原因是感染（占所有事件的>50%），继发性恶性肿瘤和心脏事件也有所贡献。事实上，近期报告显示，大B细胞淋巴瘤患者接受CD19 CAR-T细胞治疗后，NRM并不随时间下降，输注后第2-5年的患者经历与第一年相似的NRM率，这标志着持续的NRM风险。因此，对NRM风险的长期理解对于CAR-T细胞疗法至关重要。

二、非典型与长期副作用

自CRS和ICANS的最初描述以来，临床试验和上市后研究记录了一系列可能归因于CAR-T细胞疗法的新毒性。这些毒性可根据其发生频率和严重程度来理解，常见和/或永久性毒性影响最大。

总体而言，分级和管理策略通常基于专家意见，缺乏临床试验数据，尤其是对于罕见毒性。

CAR-T细胞毒性源于肿瘤、宿主以及CAR-T细胞和由此产生的炎症效应之间复杂的相互作用。一个普遍的发现是，患有快速进展、高肿瘤负荷和明显炎症的恶性肿瘤患者发生多种严重毒性的风险最大。CAR靶点与毒性之间存在相互作用。例如，虽然ICANS可能发生在任何CAR-T细胞疗法中，但在抗CD19 CAR-T细胞中发生率更高。类似地，IEC-HS在抗CD19 CAR-T细胞后罕见，但在抗CD22 CAR-T细胞中更常见。

在多发性骨髓瘤的CAR-T细胞疗法中出现了几种独特毒性。对于靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞疗法，迟发性神经毒性如帕金森症或颅神经麻痹发生在高达10%的患者中。发病时间通常在输注后数周，超过ICANS的典型时间段。另一种与BCMA靶向CAR T细胞相关的毒性称为IEC肠结肠炎（IEC-EC），临床表现为输注后1-3个月开始出现非血性腹泻，且感染性检查阴性，严重病例可导致胃肠道穿孔和治疗相关脓毒症。在BCMA靶向CAR-T细胞疗法中，cilta-cel比ide-cel更常发生上述毒性。

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三、免疫效应细胞相关血液毒性

血细胞减少症是CAR-T细胞疗法最常见的高级别不良事件。例如，严重中性粒细胞减少（绝对中性粒细胞计数<500/μL）发生在>90%的接受CAR T细胞治疗的淋巴瘤患者中，并且超过三分之二的患者持续时间超过7天。重要的是，无论使用何种产品、靶抗原或疾病实体，都会观察到血液毒性。严重血小板减少症在>50%的CAR-T细胞受体中观察到，尽管血小板减少的低谷通常延迟并发生在第二个月。这会增加出血倾向，且出血事件和血栓形成都会影响发病率和死亡率。

中性粒细胞减少遵循独特的恢复模式，可称为“表型”。这些包括短暂的淋巴细胞清除相关中性粒细胞减少（“快速”表型），或者患者可能呈现典型的双相时间进程，其特征是中性粒细胞计数的第二次甚至多次下降（“间歇性”表型）。此外，一小部分患者表现出严重的骨髓再生障碍，这在临床上具有挑战性，因为他们通常对生长因子支持无效（“再生障碍性”表型）。重要的是，这种有害的“再生障碍性”表型直接与感染相关的NRM增加相关。

独特的临床表现表明CAR-T细胞直接或间接地导致了骨髓抑制。一些与造血储备和基线炎症相关的因素已被整合到一个称为CAR-HEMATOTOX的风险评分中，该评分能够在淋巴细胞清除前对患者进行血液毒性的早期风险分层。该评分在识别后续发生感染的患者以及跨多个疾病实体（包括大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和骨髓瘤）NRM风险增加和生存结局较差的患者方面也得到了验证。

2023年欧洲血液学协会（EHA）和欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）召集的一项全球调查显示，血细胞减少症的分级存在高度可变性，且管理存在广泛异质性。更具体地说，临床试验中使用的常见不良事件评价标准（CTCAE）未能捕捉CAR-T细胞相关血细胞减少的几个独特方面——包括其相对于输注的时间（早期与晚期）及其累积持续时间，后者是感染风险的驱动因素。因此，EHA/EBMT专家组将ICAHT定义为一个独立的毒性类别，并制定了一个纳入中性粒细胞减少累积持续时间和输注后时间的分级系统。在一项大型多中心观察性研究中，严重的早期ICAHT（3级或更高）与感染率增加（特别是严重和细菌感染）、感染驱动的NRM增加以及治疗结局较差相关。尽管分级仅依赖于中性粒细胞计数，但早期ICAHT与严重贫血和/或血小板减少的共存以及输血和其他支持性疗法的使用密切相关。

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四、免疫重建与感染性并发症

多种因素共同导致CAR-T细胞受体处于高度的免疫抑制状态。中性粒细胞减少的严重程度和持续时间——反映在ICAHT分级中——是早期细菌和真菌感染的关键决定因素，而用于管理CRS和ICANS的免疫抑制疗法的使用进一步加剧了此风险。B细胞和浆细胞耗竭在BCMA CAR和CD19 CAR-T细胞治疗后至少持续6-12个月，此后在数月到数年间有不同程度的恢复。这些B细胞缺陷常伴有低丙种球蛋白血症，据报道在一年或更长时间内，高达46-75%的患者存在此情况，并且在BCMA CAR-T细胞受体和儿科患者中更为普遍。细胞免疫缺陷在CAR-T细胞治疗后也可能持续存在，CD4⁺ T细胞计数在12个月后仍<200/mm³的患者高达60%。

尽管感染频率在第一个月后急剧下降，但持续的免疫缺陷可能解释了CAR-T细胞受体在治疗后数月到数年内仍具有相对较高的感染率和感染严重程度。在此期间，社区获得性（如呼吸道病毒、荚膜细菌）或机会性（如耶氏肺孢子菌）病原体引起的鼻窦肺部感染占主导地位。

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五、继发性恶性肿瘤

2023年11月FDA的黑框警告加速了关于CAR-T细胞治疗后SPMs的研究。目前已经清楚，T细胞淋巴瘤确实可能由CAR插入癌基因引起。然而，更常见的是遇到转基因阴性的T细胞淋巴瘤。总体而言，CAR-T细胞治疗后的T细胞淋巴瘤极为罕见，仅限于病例报告。

更常见且与长期生存更相关的是实体瘤和髓系恶性肿瘤。一项大型报告显示，11,345名CAR T细胞受体中有485人发生了SPMs（4.3%），中位随访时间为13个月。近期一项涵盖>5,500名CAR-T细胞受体的荟萃分析发现，在约2年时，SPMs的汇总估计值为6.0%（95%置信区间，4.8-7.4%）。最常见的SPMs是血液系统恶性肿瘤（37%），其次是实体瘤（27%）和非黑色素瘤皮肤癌（16%）。SPMs的风险似乎在儿科患者中较低。

髓系SPMs的发病机制可能涉及细胞因子刺激预先存在的髓系克隆。

这些突变可能源于衰老和先前的基因毒性治疗，并因原发性恶性肿瘤和CAR-T细胞治疗相关的炎症过程而进一步加剧。

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结语

过去十年表明，一个用于捕捉和报告CAR-T细胞相关毒性的结构化过程有助于界定其临床相关性，并通常为分级和治疗方面的进步铺平道路。关键的知识差距包括探索无淋巴细胞清除化疗的T细胞扩增、将细胞因子毒性从CAR-T细胞扩增中解耦、开发监测CAR-T细胞的临床工具、建立感染并发症的标准化报告标准，以及在临床试验和大型注册研究中确立ICAHT分级以实现可比性。

典型的CRS和ICANS毒性已得到充分描述、分级，并成为干预性试验的对象，这些试验正在稳步改善其管理。随着CAR-T细胞疗法的日益广泛应用和长期生存者数量的增加，我们的注意力现在正转向超越CRS和ICANS，以进一步改善患者结局。通过了解它们发展的潜在因素，医疗保健提供者可以优化患者结局，并确保CAR-T细胞疗法及其他过继性细胞治疗平台的长期安全性。

参考文献：

Noncanonical and mortality-defining toxicities of CAR T cell therapy. Nat Med. 2025 Jul;31(7):2132-2146.

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