北大iVAC降解疫苗：让癌细胞主动暴露的抗癌新招

癌症免疫疗法被称为继手术、放化疗后的第三次抗癌革命，靠激活自身免疫系统攻击肿瘤，但现实里很多患者对治疗没反应——比如非小细胞肺癌患者中，超过60%对免疫疗法不应答。问题出在肿瘤细胞的“隐身术”：它们不仅高表达PD-L1蛋白当“防护服”，还缺少能被免疫T细胞识别的“身份标签”，变成“冷肿瘤”。免疫系统就算大军压境，也像得了“脸盲症”，看不见敌人，或者看见了也被强行抑制，治疗自然无效。

怎么让免疫系统重新“看见”这些隐身的肿瘤？北大化学与分子工程学院陈鹏团队联合深圳湾实验室、未来技术学院席建忠团队，给出了新答案——设计一种叫iVAC的瘤内疫苗嵌合体，像“特洛伊木马”一样潜入癌细胞，既拆毁它们的防御，又给它们打上醒目的“攻击标记”。

iVAC的设计像一把“万能军刀”，把三个关键功能整合在一个小分子里：分子量只有18kDa，能轻松穿透致密的实体瘤。第一部分是“导弹头”——共价型纳米抗体，专门瞄准癌细胞表面的PD-L1蛋白，一旦结合就像“死锁的手铐”，再也分不开；第二部分是“降解子”，能触发细胞内吞，把PD-L1和iVAC一起拉进细胞内的溶酶体；第三部分是外源抗原肽段，比如巨细胞病毒（CMV）的抗原——这种病毒全球80%的人都感染过，几乎每个人体内都有针对它的“记忆型T细胞”，只是平时在“旁观”。

接下来的过程像一场精准的细胞战役：iVAC锁定PD-L1后，被癌细胞吞进细胞，溶酶体里的酶会把PD-L1彻底降解，拆毁癌细胞的“免疫刹车”；同时，抗原肽段被加工成多肽-MHC复合物，挂在癌细胞表面——相当于给癌细胞插了一面“我是敌人”的旗帜。原本沉默的癌细胞，突然变成了“高声呼救的免疫信使”，把自己的位置明明白白暴露给免疫系统。

这样的设计有多有效？细胞实验里，iVAC处理后的癌细胞，表面MHC-I分子变多，抗原递呈相关基因活跃起来，致瘤性明显降低；小鼠实验中，接种PD-L1+结直肠癌细胞的人源化小鼠，用iVAC治疗后全部治愈，长期观察没复发，二次接种肿瘤也能被免疫系统瞬间秒杀；患者来源的肿瘤类器官模型里，iVAC成功激活了记忆型T细胞，杀伤了自体肿瘤。相比传统免疫检查点阻断疗法，iVAC的抗肿瘤效果明显更好。

更妙的是iVAC的“移花接木”思路：传统癌症疫苗要从肿瘤里找“身份标签”，但肿瘤抗原少还多变，iVAC直接用外源的病毒抗原——反正每个人体内都有针对这些抗原的记忆T细胞，只要让癌细胞呈递这些抗原，就能唤醒这支“沉睡的军团”，从“旁观”变“参战”。而且iVAC是模块化设计，能根据不同患者的情况调整抗原肽段，做成个性化疫苗。

这场“特洛伊木马”行动的意义，远不止于实验数据：它解决了免疫治疗最棘手的“冷肿瘤”问题，让癌细胞从“隐形敌军”变成“情报信使”，还调动了体内现成的免疫资源。现在团队正在推进临床转化，未来说不定能让更多对免疫疗法没反应的患者，重新获得对抗癌症的武器。