Immunity | MUSA：目前最全面的恒河猴免疫球蛋白基因资源库

撰文 | Qi

抗体的千变万化，根源在于编码它们的免疫球蛋白基因。在基因组中，这些基因并非以完整形式存在，而是像散落的“基因碎片”（V、D、J片段），储存在三个独立的位点：重链位点（IGH）以及两个轻链位点（IGK和IGL）。当B细胞发育时， 会 随机选择并重组这些片段组合成一个完整的抗体可变区基因 ， 这个过程被称为V(D)J重组 ， 而在抗原刺激后，体细胞高频突变 （SHM）会进一步增强这种多样性【1】。

对于艾滋病疫苗研究，尤其是旨在激发广泛中和抗体（bNAb） 的疫 苗策略，初始的、未经突变的“种系基因” 就显得 至关重要。 过去十年间，科研人员开展了大量研究以梳理 模型动物 恒河猴（RMs）的免疫球蛋白基因及等位基因信息【2-4】， 但其 基因位点 具有 高度 的 复杂性、重复序列和个体间巨大差异 的特点 ， 且 过去的研究往往样本量小、偏向重链基因、缺乏完整的基因组位置信息。因此，为 RMs 建立一个全面、准确、标准化的免疫球蛋白种系基因数据库，已成为推进转化医学研究的迫切需求。

近日，来自美国 埃默里国家灵长类动物研究中心 的Steven E. Bosinger团队在Immunity杂志上发表了一篇 题为Population-level genomic analysis of immunoglobulin loci variation in rhesus macaques reveals extensive germline diversity的文章，他们整合了长读长基因组测序与适应性免疫受体库测序（AIRR-seq）两大前沿技术，基于美国三个不同灵长类中心的106只恒河猴的数据构建了包含免疫球蛋白重链及轻链可变区（V）、多样区（D）、连接区（J）等位基因，以及前导序列、内含子和重组信号序列（RSSs）在内的完整资源库，其中涵盖了1095个先前未知的等位基因。这些发现不仅揭示了恒河猴免疫球蛋白基因的极高多样性，还建立了一个公开、持续更新的数据库，为未来的疫苗设计、免疫学研究乃至精准医疗提供了宝贵资源。

该 团队从106只 恒河猴 的外周血单核细胞（PBMC）中同时提取了DNA和RNA ， 定制了专门 钓取 恒河猴 免疫球蛋白（ IG ） 基因区域的探针，使用PacBio公司的SMRT测序平台，获得了覆盖整个IG位点的、高精度的长片段DNA序列 ， 并通过 AIRR-seq获取了B细胞实际表达的抗体受体（BCR）序列 。 随后，他们汇总了 来自KIMDB、IMGT、RhGLDB等多个已有数据库的等位基因序列 ， 使用名为DIgGER的工具，将每个 恒河猴 的长读长基因组组装序列与 种子 集比对，找出已知和全新的等位基因，形成每个个体的基因组等位基因集（GGS） 和 表达等位基因集（RGS）。 他们 将所有可信的新发现等位基因，与之前所有公开数据集进行整合，形成 了“ 恒河猴 统一等位基因集” （MUSA） ， 这是目前最全面、最可靠的 恒河猴 IG基因资源库。

由于 恒河猴 IG基因位点的结构极为复杂， 该团队 引入了等位基因相似性聚类（ASC）系统 ， 不依赖于基因在染色体上的位置，而是根据序列本身的相似性（如>95%）将等位基因自动分组。 结果显示 大多数ASC在一个个体中表现为0、1或2个等位基因（分别对应缺失、纯合/半合、杂合） ， 但约有四分之一的ASC在某些个体中出现了3个或更多的等位基因 。 此外，他们 将表达等位基因与其对应的 重组信号序列（RSSs） 序列关联起来 ， 发现RSS序列具有高度的位点特异性和多样性 。 例如， 一些在人类中常见的RSS模式在 恒河猴 中并不存在，反之亦然，这反映了物种间的进化差异。对于D和J基因，几乎每个独特的等位基因都对应一个独特的RSS，暗示RSS的细微差异可能精密地指导着VDJ重组的配对选择，从而塑造最终的抗体库。

该 团队将MUSA中的等位基因与已知能产生HIV广泛中和抗体的人类IGV基因进行比对 ， 计算了核苷酸序列相似性，并统计了这些相似基因在 恒河猴 群体中的流行率。总体上， 恒河猴 与人类同源V基因的平均序列相似性很高（IGHV ~93.9%，IGKV ~95.3%，IGLV ~94.5%） ， 证实了人类重要的IGHV1-2基因（例如VRC01类抗体的前体）在 恒河猴 中缺乏直接同源物，其最近似基因的相似性仅为92.6%，这解释了为何针对此基因设计的种系靶向免疫原在 恒河猴 中效果不佳。 此外，他们还 找到了许多与人类基因高度相似（>95%）且在 恒河猴 中广泛存在的等位基因（如IGHV1-69、IGHV4-59、多个IGKV基因等），这些基因是开展种系靶向疫苗研究的理想靶点。

综上， 这项 工作构建的 MUSA是迄今最全面的猕猴IG种系基因数据库， 该资源库已向公众开放且持续更新（ https://vdjbase.org/reference_book/Rhesus_Macaque ），为推动恒河猴免疫基因组学研究、疫苗研发及转化医学研究奠定了坚实基础。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.12.002

制版人： 十一

参考文献

1. Odegard, V.H., and Schatz, D.G. (2006). Targeting of somatic hypermuta tion.Nat. Rev. Immunol.6, 573–583. https://doi.org/10.1038/nri1896.

2. Va´ zquez Bernat, N., Corcoran, M., Nowak, I., Kaduk, M., Castro Dopico, X., Narang, S., Maisonasse, P., Dereuddre-Bosquet, N., Murrell, B., and Karlsson Hedestam, G.B. (2021). Rhesus and cynomolgus macaque immunoglobulin heavy-chain genotyping yields comprehensive data bases of germline VDJ alleles.Immunity54, 355–366.e4. https://doi.org/ 10.1016/j.immuni.2020.12.018.

3. Bible, J.M., Howard, W., Robbins, H., and Dunn-Walters, D.K. (2003). IGHV1, IGHV5 and IGHV7 subgroup genes in the rhesus macaque.Immunogenetics54, 867–873. https://doi.org/10.1007/s00251-003 0536-2.

4. Cirelli, K.M., Carnathan, D.G., Nogal, B., Martin, J.T., Rodriguez, O.L., Upadhyay, A.A., Enemuo, C.A., Gebru, E.H., Choe, Y., Viviano, F., et al. (2019). Slow delivery immunization enhances HIV neutralizing antibody and germinal center responses via modulation of immunodominance.Cell177, 1153–1171.e28. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.04.012.

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