超分子靶向嵌合体技术实现蛋白质精准降解 | 科技前线

蛋白质的表达、功能与清除的精准调控是维持生命体系平衡的关键。一旦关键蛋白质发生异常变化，或会打破生命体系的平衡，进而诱发疾病。

日前，中国科学院化学研究所研究团队创新性构建了超分子靶向嵌合体（SupTAC），首次在活体动物水平实现了可编程、时空可控的蛋白质精准降解和清除，为蛋白质稳态调控与疾病治疗研究开辟了新路径。

▲超分子靶向嵌合体实现时空可控的活体蛋白质降解

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降解新策略

靶向蛋白质降解技术，通过调控靶蛋白的泛素化，经由细胞内天然的蛋白酶体进行降解，为“致病蛋白”的选择性清除提供了全新策略。

然而，现有蛋白质降解技术在体内应用时，往往难以兼顾蛋白质降解的时间选择性和空间组织选择性，导致降解效率低且有脱靶风险。

团队创新性融合了超分子化学与蛋白质化学生物学理念，通过金属—有机笼多级自组装技术，制备出结构稳定、表面可功能化的超分子纳米粒。

在此基础上，科研人员通过在纳米粒表面原位组装靶蛋白招募配体与E3泛素连接酶招募配体，成功构建SupTAC，实现对靶蛋白泛素化修饰与降解的精准调控。

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双重优势实现精准降解

SupTAC具有可编程特性，通过更换不同靶蛋白招募配体，可实现多种蛋白质的协同降解，具备灵活适配清除不同致病蛋白需求的能力。

同时，SupTAC还具有空间组织选择性，通过调控其表面物理化学性质及在体内的受体识别作用，建立了肺、肝等特定组织中靶蛋白的降解方法。

该方法成功实现了肺部长链酰基辅酶A合成酶的靶向降解，显著抑制了脂多糖诱导的肺细胞铁死亡及炎症反应。

团队进一步通过引入了生物正交激活策略，对蛋白质招募配体进行 “锁定—激活”化学设计，借助外源小分子触发SupTAC原位激活，实现了特定时间窗口内的蛋白质精准降解，解决了传统技术难以精准控制蛋白质降解时机的难题。

研究表明，SupTAC在包括非人灵长类动物在内的多种模型中均表现出稳定、高效的时空可控蛋白质降解性能。

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应用潜力

SupTAC突破了传统靶向蛋白降解技术的时空调控边界，构建起细胞及活体内蛋白质定时、定点降解的研究平台。

该研究深度融合超分子化学与化学生物学的交叉优势，为复杂生命体系中蛋白质稳态调控提供了全新策略。

同时，该成果在疾病机制解析、创新药物靶点发现等领域展现出巨大应用潜力，有望进一步推动靶向蛋白质降解技术向临床转化。

来源：中国科学院化学研究所

责任编辑：曹旸