脑声常谈丨北京大学李毓龙团队2025年研究成果汇总

北京大学生命科学学院、IDG麦戈文脑科学研究所、北大-清华生命科学联合中心李毓龙教授核心聚焦遗传编码荧光探针开发与神经信号动态监测，以探针技术为核心，覆盖神经递质、神经肽、腺苷等信号监测，推动神经环路解析与神经精神疾病机制研究，助力转化应用。

神经肽和递质释放各有章法

2025年1月18日，北京大学生命科学学院、IDG麦戈文脑科学研究所、北大-清华生命科学联合中心李毓龙教授研究团队在Nature Communications杂志上发表了“A high-performance GRAB sensor reveals differences in the dynamics and molecular regulation between neuropeptide and neurotransmitter release”，开发了全新的神经肽sNPF的探针GRABsNPF1.0，首次在活体动物中探究了同一群神经元释放sNPF和ACh在空间和时间上的特征，并筛选到选择性调控sNPF释放的Syt7和Sytα。

神经元内共存并共释放神经肽与小分子神经递质是跨物种的普遍现象，但二者在体内的时空动态差异及其分子调控机制仍不清楚。为此，研究人员开发了一种高灵敏度、高时空分辨率的GRAB（基于G蛋白偶联受体激活）sensor用于检测短神经肽F（sNPF），并首次在同一神经元中比较了sNPF与乙酰胆碱（ACh）的体内释放特性。研究发现，两者释放具有显著不同的时空动力学模式，并由不同的突触结合蛋白（synaptotagmin, Syt）介导：sNPF依赖Syt7和Sytα，而ACh则依赖Syt1。该工作不仅提供了研究神经肽释放的有力工具，也揭示了神经肽与小分子递质在释放机制上的根本区别。

发现及意义：开发首个果蝇短神经肽 F 探针 GRABsNPF1.0，结合乙酰胆碱探针，揭示同一神经元释放神经肽与小分子神经递质的时空动态差异及分子调控机制。

文章来源

https://www.nature.com/articles/s41467-025-56129-w

隐窝与绒毛的双哨兵防御系统

2025年2月12日，北京大学生命科学学院、IDG麦戈文脑科学研究所、北大-清华生命科学联合中心李毓龙教授联合美国加利福尼亚大学旧金山分校David Julius以及澳大利亚阿德莱德大学霍普伍德神经生物学中心Stuart M. Brierley在Nature杂志发表了“Topological segregation of stress sensors along the gut crypt–villus axis”，揭示了肠道应激感受器沿隐窝–绒毛轴的空间分隔。

小肠隐窝–绒毛结构是维持肠道屏障完整性的关键，其功能受到包括嗜铬（EC）细胞在内的肠道感觉系统的严密监控。作者利用新开发的报告小鼠模型，研究发现隐窝和绒毛中的EC细胞具有截然不同的感知与信号机制：隐窝EC细胞表达刺激感受器TRPA1，在黏液层受损时被肠腔刺激物激活，通过基础性低水平释放5-羟色胺调节上皮离子分泌（经5-HT₄受体）或在强刺激下大量释放5-羟色胺激活感觉神经（经5-HT₃受体）；而绒毛EC细胞则通过氧化应激激活TRPM2通道，同时释放5-羟色胺和ATP，进而兴奋感觉神经。这种沿黏膜轴的空间功能分隔，使EC细胞能够协同实现对肠道稳态的精细监测、维护与保护。

发现及意义：构建 5-HT 荧光探针报告小鼠模型，发现肠道隐窝/绒毛 EC 细胞通过不同 TRP 通道感知应激，释放 5-HT 模式不同，为肠道疾病治疗提供新靶点。

文章来源

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08581-9

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远红多巴胺传感器实现神经化学网络三重奏成像

2025年6月5日，北京大学生命科学学院李毓龙教授研究团队在Science杂志发表了“In vivo multiplex imaging of dynamic neurochemical networks with designed far-red dopamine sensors”，揭示了利用设计的远红多巴胺传感器实现活体内神经化学网络的动态多通道成像。

为实现多种神经化学信号的同步监测，研究团队开发了首个远红波段（>650 nm）化学遗传型多巴胺传感器HaloDA1.0。该传感器融合GRAB策略与cpHaloTag–合成染料技术，具备高灵敏度、高特异性和亚秒级响应动力学并兼容多种远红染料。凭借其光谱优势，HaloDA1.0可与现有的绿色和红色传感器联用，在小鼠脑片中同步成像多巴胺（DA）、乙酰胆碱（ACh）和内源性大麻素（eCB）；在斑马鱼幼体中实现DA、ATP与Ca²⁺的三色动态记录；并在活体小鼠伏隔核中首次同步捕捉行为相关的DA、ACh和cAMP信号，揭示其差异化调控模式。此外，结合硅罗丹明染料，HaloDA1.0支持在体双色成像与光遗传操作联用。该工具突破了传统荧光光谱限制，为解析神经调质网络的复杂互作提供了强大平台，有望推动对神经环路功能及神经精神疾病机制的深入理解。

发现及意义：本研究开发了首个多巴胺远红荧光传感器HaloDA1.0，突破光谱限制，首次实现活体中多巴胺、乙酰胆碱、cAMP等多种神经化学信号的同步动态监测，为解析神经调质网络互作机制及神经精神疾病研究提供了关键工具。

文章来源

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt7705

活体实时看清腺苷调控

2025年5月7日，北京大学药学院王晶教授联合中国科学院遗传与发育生物学研究所武照伐教授和北京大学生命科学学院李毓龙教授在Nature Communications杂志发表了“A high-performance fluorescent sensor spatiotemporally reveals cell-type specific regulation of intracellular adenosine in vivo”，揭示了高性能荧光传感器揭示细胞特异性密码。

腺苷是一种关键的内源性信号分子，参与调控睡眠、神经保护、能量代谢和突触可塑性等多种生理过程。然而，由于其浓度低、分布动态且不同细胞类型可能具有截然不同的调控机制，长期以来缺乏能在活体中实时、特异性观测胞内腺苷的技术。作者基于G蛋白偶联受体（GPCR）激活原理设计了一种新型基因编码荧光传感器，具备高灵敏度、快速响应和良好的特异性。通过将其靶向表达于特定细胞类型（如神经元、星形胶质细胞等），研究团队在小鼠大脑中成功记录到不同细胞内腺苷水平在基础状态、神经活动或代谢应激下的动态变化差异。例如，他们发现：神经元和胶质细胞在相同刺激下表现出截然不同的腺苷积累模式；腺苷的上升速度、峰值和清除动力学具有明显的细胞类型依赖性；某些脑区在缺氧或癫痫样放电时，特定细胞会迅速释放或积累腺苷，提示其独特的保护或调控角色。

发现及意义：这项研究开发了一种高性能荧光探针，首次实现了在活体动物中对细胞类型特异性胞内腺苷的高时空分辨率动态监测，更揭示了胞内腺苷调控并非全局统一，而是高度依赖细胞身份和微环境，为理解腺苷在脑功能与疾病中的作用开辟了新路径。

文章来源

https://www.nature.com/articles/s41467-025-59530-7

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