靶向微环境！上海交通大学医学院附属瑞金医院：新的乳腺癌生物标志物和潜在治疗靶点

1月13日，上海交通大学医学院附属瑞金医院研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Decoding adipocyte heterogeneity through single-nucleus transcriptomics unveils subtype-specific adipocytes orchestrate immunosuppressive niches in breast cancer”，本研究描绘了乳腺癌中独特的脂肪细胞图谱以及由癌相关脂肪细胞和（前）脂肪细胞 - 巨噬细胞相互作用所形成的亚型特异性免疫抑制微环境。这些发现为乳腺肿瘤学中靶向微环境的干预措施提供了新的治疗靶点。

乳腺癌：分子分类、现状及肿瘤微环境新视角

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乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，2022 年新增病例超过 200 万例，死亡病例超过 66 万例。目前的分类系统根据雌激素受体（ER）、孕激素受体和人表皮生长因子受体 2（HER2）的免疫组化检测结果，将乳腺肿瘤分为不同的分子亚型——类腔型（ER 阳性）、HER2 富集型和三阴性乳腺癌（TNBC）。分子亚型是临床结局和治疗决策的重要预后和预测因素，与肿瘤分期无关。分子检测和多组学技术的进步彻底改变了乳腺肿瘤学，推动了向精准医疗的范式转变。人们越来越意识到，需要将肿瘤微环境（TME）作为一个整体来考虑，而不仅仅是关注肿瘤细胞。

特定的脂肪细胞 - 巨噬细胞通讯导致免疫抑制微环境

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研究人员假设（前）脂肪细胞 - 巨噬细胞相互作用是免疫逃逸微环境建立的基础。研究人员分别在脂肪细胞与巨噬细胞以及前脂肪细胞与巨噬细胞之间鉴定出 130 条和 130 条功能相关的信号通路。在 ER+ 肿瘤中，Adi_LDLR 是主要的信号源，而 Macro_TREM2 则是具有最强输入相互作用强度的信号源之一。如上所述，在管腔样肿瘤邻近脂肪组织中显著增加的 Adi_LDLR，通过 SPP1-整合素、VEGFA-NRP1 和 VEGFA-FLT1 与 Macro_TREM2 显示出强大的潜在相互作用。这些配体 - 受体对此前已被报道具有免疫抑制、基质重塑、血管生成和肿瘤迁移的功能。通过 Adi_LDLR 相关特征对 TCGA 中的 ER+ 病例进行分层，揭示了不同的微环境状态。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，Pre_Adi_LGR4_TGFBR1 显示出最强的输出信号，并主要通过 LGALS3-MERTK、NGF-SORT1、FN1-整合素和 LAMC1-整合素来调节巨噬细胞 TREM2。这些配体-受体对均具有已证实的促增殖、促转移和免疫抑制功能。通过进行数据分析，研究人员发现低风险组的 CD8+T 细胞、滤泡辅助性 T 细胞和活化自然杀伤细胞浸润显著更多，而高风险组的 M2 巨噬细胞更多。GSEA 分析显示，高风险组中上皮间质转化、细胞外基质受体相互作用通路富集，同时免疫反应相关通路下调。总之，（前）脂肪细胞-巨噬细胞的通信在乳腺癌中形成了一个免疫抑制微环境，从而促进肿瘤进展。

脂肪组织中髓样细胞的注释及功能

结论

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总之，本研究以单细胞核分辨率揭示了乳腺癌脂肪微环境的独特图景，发现了此前未被描述的具有亚型依赖性分布的癌特异性（前）脂肪细胞亚群。（前）脂肪细胞与脂肪组织巨噬细胞之间的相互作用在某些亚型中促成了免疫抑制和肿瘤促进的微环境。这些机制方面的见解将脂肪细胞亚群动态定位为可操作的生物标志物和潜在靶点。

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/14/1/e012711-26

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