无惧“癌王”！中国药企领跑KRAS G12D赛道，全线疗效告捷

作者：Tony

多年来，KRAS一直被视为“不可成药”的靶点。由于KRAS蛋白表面光滑，难以找到让小分子药物结合并起效的“口袋”，因此药物开发难度极大。

不过，随着科研与制药领域的不断突破，针对KRAS G12C突变的药物已陆续问世，目前全球有五款相关药物获批。在我国，氟泽雷塞（信达/劲方）、格索雷塞（正大天晴/益方）和戈来雷塞（艾力斯/加科思）三款获批药物均已进入医保，战场也正在从后线前移到一线联合的新赛道。

而在KRAS突变家族中，G12D是更为常见的亚型之一，约占所有KRAS突变癌症的28%，在胰腺癌、结直肠癌、肺腺癌等实体瘤中均有较高发生率[1]，这也使其成为更具吸引力的治疗靶点。

来源：包图网

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G12D和G12C有什么区别？

KRAS基因突变多数发生在密码子12位点，如G12D、G12C和G12V等。简单来说，如果KRAS基因是维持细胞正常生长和分裂的“齿轮”，那它们则是“卡住齿轮”、导致癌细胞疯狂生长的不同“故障”类型。

虽然结果相似，但针对不同“故障”的药物研发难度和策略却大不相同：

G12C突变：KRAS蛋白表面很光滑，这个突变在KRAS蛋白表面创造了一个特殊的“把手”——半胱氨酸。现有的G12C靶向药的研发逻辑就像是设计了一把特制的“钳子”，可以精准地抓住这个“把手”，帮助“齿轮”恢复正常运转。

G12D突变：相比之下，G12D突变的蛋白表面更加“光滑”，没有现成的“半胱氨酸把手” 供药物直接、牢固地结合。就像面对一块光滑的玻璃，很难找到施力点去抓取。这种结构差异，使得G12D靶向药物的研发难度更高，药物设计需要“另辟蹊径”，例如通过变构调节或间接作用机制实现抑制。

尽管挑战巨大，但KRAS G12D突变因在实体瘤中较高的发生率，患者群体规模高于G12C突变，这庞大的临床需求，推动该靶点成为全球新药研发的“必争之地”。目前，虽然尚未有G12D靶向药获批，但全球在研药物已超过60款，未来激烈的竞争格局已初步显现。

同时再强调一下，胰腺癌、结直肠癌乃至肺腺癌患者，一定要在基因检测报告中看看是否有“KRAS G12D突变”——这很可能意味着，将有机会用上针对该突变的最新靶向药物。

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谁会先攻克G12D？

目前在KRAS G12D靶向药研发这场竞速中，进度最快的两款候选药物均来自中国。

其一是劲方医药的GFH375（VS-7375）

氟泽雷塞（GFH925）是在我国获批的第一个G12C靶向药，就是由劲方医药研发的，目前正在探索与西妥昔单抗（EGFR单抗）联用在一线治疗的可能性。

GFH375聚焦的则是G12D，通过非共价形式结合KRAS G12D蛋白，阻断其向细胞发送“持续生长”的错误信号，从而有效抑制肿瘤增殖。

2025年ESMO会议公布了GFH375在胰腺癌中展现的惊艳疗效[2]。注意，这可不是一线治疗胰腺癌的数据，其中70%的患者接受了三线及以上的治疗，且1/3的患者接受过PD-1/PD-L1等免疫治疗。患者的疾病控制率（DCR）为97%，仅有两人出现疾病进展；客观缓解率（ORR）为41%，这对于后线治疗胰腺癌来说无疑是令人振奋的。

不过，胰腺癌素有“癌王”之称，患者整体身体状况往往较差。本次研究的无进展生存期（PFS）并不算惊艳，中位PFS为5.52个月。

还值得一提的是，研究发现即便患者合并了SMAD4、TP53等胰腺癌中常见的“不良预后”基因突变，仍能从GFH375治疗中获益。特别是SMAD4共突变患者，ORR为83.3%，高于不携带该突变的患者，表明GFH375的疗效不受这些“坏基因”限制，可适用于更广泛群体。

2025年11月，GFH375已正式启动首个III期临床试验，计划纳入320名既往接受过治疗的KRAS G12D突变型转移性胰腺癌患者，比较GFH375单药与标准化疗方案的有效性、安全性、耐受性。

此外，2025年WCLC会议公布了GFH375在经治非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的初步研究数据[3]。在28名接受治疗的NSCLC患者中（中位随访4.5个月），多个剂量组均已观察到肿瘤缓解。在26例可评估患者中，ORR为57.7%，DCR为88.5%。

另一个是恒瑞医药的HRS-4642

HRS-4642是由恒瑞医药自主研发的KRAS G12D抑制剂，能够特异性结合KRAS G12D，进而抑制MEK、ERK蛋白的磷酸化，发挥抗肿瘤作用。

同样在2025年ESMO会议上[4]，HRS-4642联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇（AG方案）一线治疗KRAS G12D突变胰腺癌的Ib/II期研究数据公开，30例患者ORR为60%，超半数患者肿瘤显著缩小，DCR达93.3%，没有患者因不良反应中止治疗。

患者肿瘤缓解情况

2025年10月，HRS-4642联合化疗一线治疗晚期胰腺癌的III期研究启动，这也是全球首个进入III期临床的KRAS G12D靶向药。

还有这些药物值得关注

此外，美国药企Revolution Medicines的RMC-9805（Zoldonrasib）和RMC-6236（Daraxonrasib）两款药物的疗效也比较惊艳。

RMC-9805聚焦KRAS G12D，而且可以“瞄准”处于激活状态的G12D蛋白，在“驱动肿瘤的那一刻”抓住突变蛋白。早期数据显示，在18例可评估的KRAS G12D突变经治NSCLC患者中，ORR为61%，DCR为89%。

RMC-6236则是“广谱”KRAS抑制剂，能够覆盖的KRAS突变更广，不单单是G12D。二线治疗中，ORR达到35%，DCR达到92%，中位PFS为8.5个月，中位OS为13.1个月；一线联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇，ORR为55%，DCR为90%。目前该药物也已经进入Ⅲ期临床。

不过，就“广谱”KRAS抑制剂来看，RMC-6236走的路线和其它药物的路线也不太一样。RMG-6236本质上一个分子胶，能够将处于激活状态的KRAS蛋白与人体内的亲环素A“粘合”在一起，从而间接抑制其功能，而非直接阻断KRAS蛋白本身。其他如礼来、辉瑞、百济神州等药企选择的则是小分子抑制剂路线。

比如加科思的小分子“广谱”KRAS抑制剂JAB-23E73，不依赖于KRAS第12位氨基酸的相互作用，而是通过和KRAS其他位置的相互作用，所以能对不同突变的KRAS有效。同时，相较于分子胶路线较高的皮疹与黏膜炎发生率，小分子抑制剂路线在早期临床中展现的安全性优势更明显。

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如何用上KRAS G12D治疗药物？

目前针对G12D突变和“广谱”KRAS抑制剂的临床试验正在推进中，距离药物上市还需要“让子弹飞一会儿”。不过，符合条件的患者可以通过参与相关临床试验，提前获得新药治疗的机会。

1. 明确是否属于KRAS G12D突变实体瘤？

关键是要进行基因检测。可以通过肿瘤组织（手术或穿刺标本）或血液样本进行检测。

2. 不同的临床试验对患者的要求往往不同，且会根据研究进展动态调整。通常情况下，需满足以下基本条件：

• 治疗经历：初治患者，或经标准治疗后病情进展的患者。需注意的是，在接受标准治疗方案前盲目尝试其他非规范治疗，可能会影响参与临床试验的资格。
• 体能状况：患者一般应能够自理，日常活动能力良好（通常对应ECOG评分0-1分）。
• 健康状况：肝、肾及造血功能基本正常，能满足试验要求。

3. 从已公布的临床数据来看，G12D靶向药的治疗副作用较为可控。

常见如消化道反应（恶心、腹泻等）、血液指标变化（中性粒细胞减少、血小板降低等）、肝功能异常（转氨酶升高等），这些副作用大多可通过剂量调整或辅助治疗进行管理，多数患者能够耐受。

4.如何找到适合自己的临床试验？

• 咨询主治医生。主治医生最了解患者目前的情况，能判断是否符合临床试验，并可能协助联系研究团队。
• 医院官方渠道。大型医院或肿瘤专科医院通常设有本院正在开展的临床试验信息，可关注官网或官方公众号了解。
• 权威渠道。还可以通过这些正规渠道，获得关于临床试验的详细信息：国家药监局药物临床试验登记与信息公示平台（http://www.chinadrugtrials.org.cn/）、中国临床试验注册中心（http://www.chictr.org.cn/）、全球临床试验数据库(https://www.clinicaltrials.gov/)。
• 药企官网。一般大型药企会在官网或官方微信公众号公布在研项目及招募信息，尤其针对新药或创新疗法的试验。
• 患者社群组织。患者社群、病友群或相关公益组织也会分享临床试验资讯，但需要核实信息真实性，避免误信虚假宣传。

5.患者是否能参加国外的临床试验？临床试验通常对全球患者开放，不限制国籍。但一般需要满足：

• 完全符合该试验的入组标准；
• 试验中心有名额且正在招募；
• 患者能够在国外完成全部治疗与定期随访；
• 经评估，参与试验对患者具有潜在的临床获益（如患者已处于终末期、无法自理或体能状况较差，则可能不适合参与）。

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KRAS战场远未到终局。G12C的战况逐渐分明，G12D的炮火才刚刚上膛，未来还会有更多靶点（如G12V、G13D等）的新武器将陆续登场。

从“不可成药”的标签，到一步步构筑“癌症之王并非不可战胜”的信心，请相信，医学的脚步从未停歇，每一个“不可能”都在被持续改写！我们将持续关注并传递KRAS 治疗领域的最新进展，期待更多生命的好消息早日到来。

图片来源：包图网

参考文献

[1]Tamara Isermann, et al. KRAS inhibitors: resistance drivers and combinatorial strategies. Trends Cancer. 2025 Feb;11(2):91-116.

[2]ZhouA,LiZ,SunY,etal.EfficacyandsafetyofGFH375monotherapyinpreviouslytreatedadvancedKRASG12Dmutantpancreaticductaladenocarcinoma(PDAC).Presentedat:2025ESMOCongress;October17-21,2025;Berlin,Germany.Abstract:LBA84

[3]Z. Li, et al. Efficacy and Safety of GFH375 in Advanced Non-small Cell Lung Cancer Patients with KRAS G12D Mutation. 2025 WCLC Abstract MA02.07.

[4]Wang, L., et al. ESMO 2025 Oral presentation 2215O.

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