Nat Immunol | 康毅滨团队发现靶向视黄酸通路作为潜在癌症治疗新路径

约40年前，一名白血病患者通过砷与全反式视黄酸（ all-trans Retinoic Acid ）的联合疗法治愈【1】。科普界随即流行起"富含维生素A的食物（如胡萝卜）可帮助治疗或预防癌症"的观点。尽管这个策略在细胞生物学实验中曾显示出希望，但几乎所有用维生素A或类视黄醇治疗癌症患者的临床试验都导致肿瘤持续进展而非显著抑制【1】。因此，除急性早幼粒细胞白血病（APL）这一特定癌症类型外，全反式视黄酸并未被批准于治疗其他癌症。而为何类视黄醇会导致癌症患者有较差的预后也尚未得到很好的解释。

近日，普林斯顿大学 康毅滨 团队博士生 方草 等研究人员在NatureImmunology杂志上发表了题为TargetingautocrineretinoicacidsignalingbyALDH1A2inhibitionenhancesantitumordendriticcellvaccineefficacy的研究论文，揭示了视黄酸 (RA)在抑制树突状细胞免疫活性中的作用，并基于此机制研发了一款高效且特异的小分子抑制剂用于降低RA的产生，从而有望在临床试验中通过抑制R A 产生而增强抗肿瘤免疫【2】。

树突状细胞分化过程中的偶然发现

本研究开始于在实验室分化骨髓细胞成为抗原呈递细胞过程中的一次偶然发现。当时正在学习如何使用 GM-CSF 和 IL-4 在体外诱导产生大量抗原呈递细胞的博士生方草，发现抗原呈递细胞的发育和活性并不是线性相关的。具体来说，虽然抗原呈递细胞的比例在细胞因子的作用下随细胞培养时间持续增加，M HCII 和 CD86 高表达的，即通常具有更强免疫活性的细胞的比例却短暂的在第三天达到峰值，而后缓慢下降。这意味着在该分化系统中存在一种负反馈机制，在 MHCII 和 CD86 高表达细胞逐渐形成和累积的过程中为该程序踩下了“刹车”。“当时我还发现用储存时间偏长的完全培养基比用新的培养基能养出更高比例的高表达 MHCII 和 CD86 的细胞。”方草说道，“这让我开始猜测这个神秘的 ‘ 刹车 ’ 信号可能会随着时间推移从完全培养基中逐渐消失，而对光和氧气敏感的维生素 a 衍生物，恰好满足这个条件。”

ALDH1A 2驱动的负反馈机制抑制树突状细胞免疫活性

维生素 A 通过级联氧化还原反应被转换成 R etinoic A cid ( RA) ，其中限速步骤由 A ldehyde Dehydrogenase 家族的酶介导，而 ALDH1A 家族被认为具有最强的制造 RA 的活性。研究人员因此测定了不同A LDH1A I soform的表达并发现只有 ALDH1A2 在该系统中表达，且其蛋白质水平随着培养时间增加而逐渐饱和。有趣的是， ALDH1A2 从培养的第三天开始能被 WB 检测到，而这个时间点恰好吻合了 MHCII 和 CD86 高表达细胞开始下降的时间转折点。利用基因工程小鼠敲除 ALDH1A2 ，研究人员进一步确认了 ALDH1A2 在调控抗原呈递细胞中的作用: 缺失 ALDH1A2 能促进 MHCII 和 CD86 高表达细胞的富集，且能增强抗原呈递细胞的抗原展示功能和对 T 细胞的激活。转录组和蛋白质组学数据进一步确认了 ALDH1A2 缺失后抗原呈递细胞呈现出全面增强的免疫活性。

研发高效而特异的 ALDH1A2 小分子抑制剂 KyA33

GM-CSF 和 IL-4 诱导的体外扩增抗原呈递细胞是制作树突状细胞肿瘤疫苗（ DC

V accine）的常见方法。尽管 DC V accine被认为具有重要的治疗潜力，现有的方法仍然无法在临床试验中取得令人满意的结果【3】。研究人员基于新发现的机制，认为 ALDH1A2 可能是 DC V accine制造过程中存在的关键瓶颈，因此研究团队尝试研发能特异阻断 ALDH1A2 活性的小分子抑制剂。值得注意的是，几个月前康毅滨团队的前博士生 M ark E sposito博士在 i S cience 上发表了论文，介绍了研发 ALDH1A3 小分子抑制剂的新平台【4】。因此，研究人员利用该平台对 ALDH1A3 的抑制剂进行了分子演化并成功开发出 KyA33 。K yA33 可以同时抑制 ALDH1A2 和 ALDH1A3 。通过解析 KyA33 和 ALDH1A2 的复合晶体结构，以及一系列的生物化学和细胞生物学实验，研究人员验证了该小分子的有效性和特异性。

KyA33 的应用可以复刻 ALDH1A2 缺失导致的所有功能表型，具体体现在能同等程度地促进 MHCII 和 CD86 高表达细胞的富集，增强抗原呈递细胞的抗原呈递能力和对 T 细胞的激活。同时，在 ALDH1A2 缺失的细胞中， KyA33 不展现出额外的功能，这证明 KyA33 的主要靶标是 ALDH1A2 ，而没有明显的脱靶效应。利用 KyA33 ，研究人员进一步梳理了 RA 对于抗原呈递细胞分化的调控。原来分化中的树突状细胞会表达 ALDH1A2 产生 RA ，积累起来的 RA 一方面通过autocrine regulation抑制树突状细胞本身的功能，另一方面也会促进骨髓细胞分化为巨噬细胞而非更具有免疫活性的树突状细胞，从而稀释了用于制作 DC V accine的细胞中具有强免疫活性的组分。当使用KyA33抑制ALDH1A2这一“始作俑者”，便能获得更高纯度且具有增强活性的树突状细胞。

K y A33 是潜在的新型免疫治疗分子

基于以上研究，研究人员认为 KyA33 在增强 DC V accine效力上具有重要潜力。于是研究人员建立了小鼠的 DC V accine模型，并发现 KyA33 处理过的 DC V accine拥有比未处理过的组别更强的抗肿瘤活性，为将 KyA33 运用于临床试验测试提供了理论基础。值得注意的是，由于 KyA33 具有的低毒性，高生物利用度等良好的药物动力和药物代谢指标，研究人员也测试了其直接用于体内对免疫细胞和肿瘤的影响。结果显示， KyA33 可以增强体内树突状细胞的功能，也在黑色素瘤中展现出作为单一药物的治疗潜力。

康毅滨教授表示：“和 小 鼠肿瘤不一样的是，人类的肿瘤细胞通常还会高表达 ALDH1A3 。这意味着在人类肿瘤中，肿瘤细胞和免疫细胞通过不同的酶可以共同创造一个高浓度 RA 的微环境。我们研发的 KyA33 可以同时靶向 ALDH1A2 和 ALDH1A3 这两个重要isoform，将它们一网打尽，而有望重新激活针对癌症的重要免疫应答。”

该研究揭示了RA在树突状细胞分化和功能调控中的重要角色，为肿瘤的免疫治疗提供了新思路，并通过小分子抑制剂的研发为其临床转化提供了重要路径。

https://www.nature.com/articles/s41590-025-02376-4

制版人： 十一

参考文献

1. Esposito, M., Amory, J.K. & Kang, Y. The pathogenic role of retinoid nuclear receptor signaling in cancer and metabolic syndromes.The Journal of experimental medicine221 (2024).

2. Fang, C. et al. Targeting autocrine retinoic acid signaling by ALDH1A2 inhibition enhances antitumor dendritic cell vaccine efficacy.Nature immunology(2026).

3. Najafi, S. & Mortezaee, K. Advances in dendritic cell vaccination therapy of cancer.Biomed Pharmacother164, 114954 (2023).

4. Esposito, M. et al. Development of retinoid nuclear receptor pathway antagonists through targeting aldehyde dehydrogenase 1A3.iScience28 (2025).

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