Nat Chem Biol丨刘宇/张丽华/赵群/张鑫开发LipoID邻近标记技术揭示脂滴-线粒体互作及脂代谢重塑机制

脂滴（ lipid droplets,LDs）是细胞内重要的脂质储存与应激调控 细胞器 。 然而， 脂滴并不是 孤立存在的“ 油滴 ” ， 与 线粒体、内质网 、溶酶体 等细胞器形成 高度 动态、瞬时的接触界面， 形成“脂滴聚集体”，负责 调配脂肪酸动员、能量供给与膜脂前体储备 等细胞功能 。 近年来，领域开始聚焦一个科学 问题：脂滴与其他亚细胞器的相互作用的分子机制是什么？即负责亚细胞器相互作用的分子触点蛋白对有哪些？

回答这个问题的技术难点在于如何真实捕获这些瞬时的相互作用“分子触点”。脂滴的相互作用存在弱、短暂、可逆的等特征，传统离体分离富集过程中容易发生互作丢失等问题；同时，脂滴表面疏水，极易非特异吸附杂志，导致假阳性假 阴性并存、信噪比低 等解析技术难题 。 因此，亟需在活细胞内 原位、短时间窗里“定格” 脂滴相互作用网络的分析技术 ， 在互作 网络 中寻找 负责“拉近/拉远” 调控 脂滴与 其他亚细胞相互作用 的关键 调控因子 。

2026年1月9日，中国科学院大连化学物理研究所刘宇研究员、张丽华研究员、赵群研究员团队，联合西湖大学张鑫教授团队在Nature Chemical Biology发表论文LipoID Profiles Lipid Droplets Interactions and Identifies Inter-Organelle Regulators。团队通过发展小分子光催化蛋白邻近标记技术LipoID，实现活细胞中脂滴邻近蛋白的快速原位标记、富集与质谱鉴定。

首先， 团队基于X–furan–Y 脂滴靶向探针 骨架 结构进行衍生，调控探针的光敏特性，发展了 脂滴靶向 的 光催化探针B6 。 在AML-12活细胞体系中 ，B6特异性可 富集 染色 脂滴，随后加入炔丙胺（PA） 标记底物，在 短时白光照射 条件下 ，通过Type-I自由基反应快速 、 共价标记 并富集 脂滴周边蛋白 。利用 LC–MS/MS完成脂滴互作组的 高覆盖度 鉴定。 该LipoID技术 实现了脂滴邻近蛋白的原位捕获， 可 富集到多种经典脂滴蛋白及脂代谢相关因子，并 发现了 CLINT1等潜在新型脂滴蛋白，为后续“从互作网络里 寻找 调控因子”提供了 技术支撑 。

随后，团队聚焦“如何调控脂滴与线粒体的相互作用？”这一科学问题，在细胞饥饿条件 下 ，利用 LipoID比较蛋白组学，发现 线粒体 VDAC3显著富集，而其潜在降解相关因子NEDD4呈 现降低 趋势，提示其参与脂滴–线粒体空间互作调控。 进一步，通过细胞功能学实验，系统验证了采用 erastin或VDAC3 siRNA抑制VDAC3 功能 ，可使脂滴–线粒体平均距离 增大 。 在机制层面，研究提出“ PLIN3 - VDAC3 - ATP - 线粒体互作”调控轴，并通过AlphaFold3预测 、 化学交联、ITC、split-GFP等实验从不同层面支持VDAC3与PLIN3的 分子触点功能 。

最后， 团队 研究了 “ 脂滴—线粒体 空间互作改变”与“ 脂 代谢 重塑 ” 的关系。由于 VDAC通道参与ATP/ADP及多种代谢物跨线粒体外膜转运，研究发现抑制VDAC3会导致细胞ATP水平下降，并破坏脂滴—线粒体—微管的空间耦联关系 ， 提示脂滴—线粒体互作与细胞ATP稳态密切相关 。 在此基础上，团队开展HPLC–MS/MS脂质组学分析，发现VDAC3扰动不仅改变细胞器空间互作，还会引发细胞脂质代谢和脂滴脂质组分的系统性重塑。

综上 ，本研究以“脂滴–线粒体接触的调控机制”这一科学问题为牵引，发展了兼具脂滴定位与光触发共价标记能力的分析化学技术LipoID，实现活细胞原位脂滴互作网络的快速捕获与组学深度覆盖解析。利用LipoID技术， 揭示 了 VDAC3–PLIN3分子触点在脂滴–线粒体互作中的调控 机制，展示了 其与ATP稳态、脂代谢重塑的功能关联。该工作为解析脂滴跨细胞器接触位点提供了 新的 技术 平台 ，也为代谢性疾病与神经退行性疾病中脂滴异常的机制研究提供了新的分子线索。

https://www.nature.com/articles/s41589-025-02127-4

制版人： 十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推荐

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！