科学通报 | 多取代环烷烃立体发散合成

在药物研发领域, 传统依赖二维芳香分子结构的策略正逐步向三维立体饱和结构分子体系转型. 这类“立体药物”分子以高sp 3杂化碳原子比例为特征, 通过精确的立体构型匹配实现与生物靶点的特异性结合, 从而提升药物疗效与安全性 [1] . 多取代环烷烃是三维“立体药物”的核心骨架之一( 图1(a) ) [2] . 其合成面临两大核心挑战: 其一, 环烷烃取代基的空间取向必须精确控制, 否则分子将陷入“立体迷宫”而无法发挥预期功能; 其二, 传统合成方法在选择性上存在固有局限 [3] . 例如, 氢化反应往往倾向于生成取代基位于环同侧的顺式结构产物 [ 4 ~ 7 ] ; 而交叉偶联反应则更倾向于生成热力学优势构型产物, 如1,4-反式构型产物 [ 8 , 9 ] . 更为关键的是, 药物分子的活性与环烷烃的顺式或反式构型之间并无必然联系. 若缺乏对环烷烃所有可能构型的强大合成能力, 将无法系统评估构型-活性关系, 导致药物研发过程存在系统性盲区. 特别需要指出的是, 多取代环己烷结构的排列组合方式极为丰富. 以二取代环己烷为例, 理论上存在涵盖1,2-位、1,3-位、1,4-位的顺式和反式构型排列组合的6种空间构型. 传统合成方法往往仅能实现其中2~3种构型的合成, 且无法实现构型之间的自由切换, 限制了药物活性空间的探索范围( 图1(b) ). 这导致药物研发过程如同拼凑一本残缺的古籍, 科学家们无法评估缺失的“残页”中是否蕴含着更具潜力的药物分子.

图1 多取代环烷烃的合成路径解析 [2] . (a) 含多取代环烷烃骨架的典型生物活性分子实例. (b) 传统合成路径存在构型选择性局限. (c) 反应设计思路: 配体调控的取代亚甲基环己烷立体发散性氢官能团化. (d) 本研究创新点: 配体调控的钴催化氢烷基化反应实现多取代环己烷的立体发散合成

另一方面, 烯烃催化转化反应作为现代化学工业的基石, 能够将简单的烯烃分子高效转化为聚合物材料、药物关键中间体及高性能燃料等化学品, 是实现资源高效利用与绿色生产的关键途径之一 [10] . 针对烯烃转化需求, 刘磊、傅尧等人开发了一种新的“分子拼接技术”—— 烯烃氢烷基化反应 [11] . 该反应策略的核心在于利用钴-氢、镍-氢等过渡金属氢化物作为化学键重构工具, 通过双键定向切断与金属插入, 实现烯烃分子与亲电试剂的高效和高选择性碳-碳键偶联 [ 12 , 13 ] . 相较于传统方法, 该策略显著提升了药物中间体及功能材料合成的效率与选择性, 为绿色化学合成提供了新思路 [ 14 , 15 ] . 近日, 傅尧、陆熹等人通过开发新型钴催化体系, 运用“弱相互作用调控”策略, 实现了取代亚甲基环己烷的非对映选择性发散氢烷基化反应, 高效合成了多取代环烷烃立体异构体, 为复杂环烷烃药物的立体选择性合成提供了普适性方法 [2] . 这一突破的关键在于: 通过精确调控催化剂的电子性质与位阻效应, 强化了金属氢化物对烯烃双键的空间识别能力, 从而解决了取代基构型控制难题( 图1(c) ). 这使得金属氢化物能够精准地从预设方向进攻烯基双键, 攻克了取代基空间构型难以控制的难题, 自主调控反应生成全部顺式或反式构型产物( 图1(d) ). 该研究成果发表于 Nature Chemistry .

具体而言, 研究者开发了以双噁唑啉配体/钴和膦噁唑啉配体/钴为基础的两种立体选择性催化体系, 能够精准实现亚甲基环己烷类分子与多种烷基亲电试剂在三维空间中完成“立体拼装”. 这两种催化体系均展现出优异的普适性: 可兼容烷基/芳基/杂原子取代的亚甲基环己烷, 耐受从叔丁基到甲基的位阻差异, 并兼容药物分子及天然产物后修饰所需的多样化官能团. 在二取代、三取代亚甲基环己烷的氢烷基化反应中, 该反应实现了三取代、四取代环己烷产物的高产率与高立体选择性合成, 并成功应用于G蛋白偶联受体CP-55940及其立体异构体的高效精准合成( 图2(a) ). 深入研究发现, 在使用双噁唑啉配体/钴的催化体系中, 反应过程主要由空间位阻效应主导, 即金属氢化物插入步骤为避开拥挤区域空间位阻, 选择空间相对开阔的赤道向进攻路径, 最终生成热力学非优势构型产物, 如1,4-顺式构型产物. 而在使用膦噁唑啉配体/钴的催化体系中, 膦基团上的苯基与底物分子之间产生了一种微弱的C-H…π相互吸引作用. 这种弱相互作用显著降低了反应的能垒, 有效抵消了空间拥挤带来的不利影响. 结果, 反应的选择性被强制逆转, 最终生成的是热力学优势构型的产物如1,4-反式构型产物( 图2(b) ).

图2

取代亚甲基环己烷氢烷基化反应及其反应机理 [2] . (a) 底物适用范围及生物活性分子合成应用. (b) 反应选择性成因分析

综上所述, 傅尧、陆熹等人开发了配体控制的钴催化取代亚甲基环己烷立体选择性发散氢烷基化反应. 该反应通过催化剂配体的空间结构与电子特性优化, 实现了金属氢化物进攻环外双键的立体选择性精准调控. 这一突破为多取代环烷烃的立体发散合成提供了解决方案, 使科学家能够根据需求定向生成顺式或反式构型多取代环烷烃产物, 从而系统探索构型-活性关系, 加速复杂药物分子的精准研发进程.

参考文献

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