Sci Adv丨左为/张婷团队开发出应答TGF-β信号的“智能干细胞”修复肺纤维化新策略

特发性肺纤维化（ Idiopathic Pulmonary Fibrosis ，IPF）是一种进展迅速、不可 逆转 的致死性肺部疾病。在疾病进程中，患者肺组织在持续损伤下逐渐被纤维化组织取代，肺功能不断衰退。 当前 临床治疗手段主要集中于延缓疾病进展，尚缺乏能够真正实现肺组织再生与修复的有效方案。气道基底干细胞(airway basal stem cell,BC) 被认为是成人肺中最重要的再生细胞来源之一。同济大学医学院左为教授团队长期致力于该领域研究，其 牵头 开展 了 多项 自体肺脏来源 干细胞治疗 技术 (REGEND001) 临床研究 。临床 数据 已显示 出基底干细胞在 包括 IPF 在内的各种 结构性肺损伤 再生 修复中 具有巨大 潜力。然而，一个关键科学 技术 问题始终悬而未解：即如何进一步改造提升气道基底层干细胞的治疗效果，同时保证其只在病灶区域发挥修复作用，而不干扰正常肺组织的稳态？

近日， 同济大学左为教授、吉美瑞生超级器官研发中心张婷博士团队与南昌大学陈晔光院士合作，在 Science Advances 发表研究论文

Control of airway basal stem cells-mediated lung repair by TGF-β signaling

研究发现，在肺损伤与纤维化过程中，肺组织 内并非 信号紊乱，而是形成了一条由健康气道向病灶区域逐渐增强的 TGF-β 信号梯度。这一信号长期以来被视为促纤维化的关键因素，但 本 研究团队通过多组学分析 等 揭示：气道基底干细胞正是通过感知这一 TGF-β 梯度，判断修复需求的空间位置。 通过 TGF-β II 型受体和 Smad4 条件性敲除，以及靶向蛋白降解 (PROTAC) 等实验，研究团队证实， 在 TGF-β/SMAD 信号通路的精细调控下，气道基底干细胞表现出高度有序的行为模式： 即 在低 TGF-β 信号区域维持静息与稳态； 在 高信号区域被激活，启动增殖与定向迁移；最终向肺泡上皮细胞分化，参与受损肺泡结构的修复。这一发现表明，TGF-β并非单一的“致病信号”，而是肺组织修复过程中的关键信息“导航系统”（下图）。

TGF-β 在纤维化肺组织中的空间分布及其对气道基底干细胞 介导肺 修复的调控作用

基于上述机制，研究团队进一步构建了一种 “ 智能响应型 ” 工程化气道基底干细胞（ iBMP7-BCs ）。该细胞体系的核心逻辑在于：

• 当细胞处于 健康肺 组织时保持 “ 沉默 ” ；

• 当进入纤维化病灶并感知到高水平 TGF-β 信号时被自动激活；

• 定向分泌抗纤维化因子 BMP7 ，精准发挥修复功能。

在这一系统中，TGF-β充当了智能细胞的“开关信号”，而BMP7则成为按需释放的“修复工具”。研究 结果显示，与传统细胞治疗策略相比，iBMP7-BCs能够显著减轻肺纤维化程度，明显改善肺组织结构，并有效提升小鼠肺功能水平。该研究提出的 “ 动态智能细胞 ” 理念，突破了以往工程化细胞 ” 持续、无差别释放修复因子 ” 的静态治疗模式，强调细胞与病灶微环境之间的实时感知、反馈调控与精准应答。研究团队表示，未来将进一步开展长期安全性与有效性评估，加速这一 “ 智能干细胞 ” 向临床转化应用，为特发性肺纤维化及其他难治性器官纤维化疾病提供全新的治疗策略与希望。

同济大学医学院 / 附属东方医院左为教授、 苏州 吉美瑞生 股份有限公司（ Regend Therapeutics Limited ） 张婷博士为论文 共同 通讯作者。 论文资深作者包括南昌大学陈晔光院士。 同济大学医学院博士 研究 生邹婷婷，硕士 研究 生张世宇和刘明哲为论文共同第一作者。

全文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz1519

制版人： 十一

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