担心老年痴呆斑块难清除？Julian Romero团队揭示大麻素增强小胶质细胞吞噬机制

目前，植物源性大麻素在神经退行性疾病中的潜在应用正受到广泛关注，这主要基于其潜在的抗炎、抗氧化和神经保护作用。

2026年1月3日，弗朗西斯科·德维多利亚大学Julian Romero在Biomedicine & Pharmacotherapy发表：Treatment with a botanical mixture of cannabidiol:Δ9-tetrahydrocannabinol enhances microglial phagocytosis and shapes amyloid plaques in a mouse model of Alzheimer’s disease，揭示了一种含有大麻二酚（CBD）与Δ9-四氢大麻酚（THC）的植物混合物治疗可增强阿尔茨海默病小鼠模型中小胶质细胞的吞噬作用并重塑淀粉样斑块。

在本研究中，作者对雄性5xFAD阿尔茨海默病模型小鼠进行了为期28天的慢性治疗，每日两次皮下注射50 mg/kg的高纯度大麻二酚（CBD）与Δ9-四氢大麻酚（THC）植物混合物（比例99:1）。行为学评估显示，该处理显著降低了小鼠的自主活动，增加了焦虑样和抑郁样行为，但对记忆功能和运动协调能力无明显影响。与此同时，活体多光子显微镜和流式细胞术分析表明，CBD:THC显著增强了小胶质细胞对淀粉样斑块的吞噬活性，改变了斑块结构并减少了斑块中淀粉样肽的累积。这些结果提示，该CBD:THC配比可通过促进小胶质细胞介导的斑块清除，发挥潜在的抗淀粉样病理作用；然而，其伴随的情绪和活动相关不良反应也警示：在探索其治疗潜力时，必须谨慎权衡神经保护效益与行为副作用。

图一 淀粉样斑块的三维图像重建与结构复杂性分析工作流程

本研究通过两组实验系统评估了CBD:THC（99:1）在5xFAD阿尔茨海默病模型小鼠中的作用。在第一组实验中，小鼠接受为期28天的慢性治疗（50 mg/kg，皮下注射，每日两次）并在治疗期间依次进行多项行为学测试：第14天旷场实验（OF）评估自主活动，第18天高架十字迷宫（EPM）检测焦虑样行为，第21–23天新物体识别实验（NOR）评估记忆功能，第26天转棒实验（RR）测试运动协调能力，第28天悬尾实验（TS）评估抑郁样行为，随后收集组织样本用于分子分析。第二组实验则利用活体多光子显微镜对6月龄小鼠进行纵向成像，追踪溶剂对照组与CBD:THC处理组中淀粉样斑块的动态变化，量化斑块体积、结构复杂性、荧光强度和密度等参数以评估药物对斑块进展的影响，并在成像后同样采集组织样本用于后续分析。

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图二 焦虑样行为评估

研究发现，无论是赋形剂组还是CBD:THC处理组，5xFAD小鼠在高架十字迷宫开放臂中停留的时间均随年龄增长而增加，说明焦虑样行为随月龄升高而减轻：6月龄和9月龄小鼠（赋形剂组）以及9月龄小鼠（CBD:THC组）的开放臂停留时间均显著高于3月龄，但两组之间无显著治疗差异。在悬尾实验中，不动时间不受年龄或治疗单独影响，但两者存在显著交互作用；而探索时间比率则在所有因素下均无显著变化。转棒实验中，每只小鼠进行三次测试，随着练习次数增加，停留时间普遍延长，表明学习效应存在。在3月龄、6月龄和9月龄各时间点，CBD:THC处理均未显著影响运动协调能力。总体来看，CBD:THC治疗对小鼠的运动功能和部分情绪指标随年龄的自然变化未产生明显干扰。

图三 CBD:THC显著抑制5xFAD小鼠自主活动

CBD:THC治疗显著抑制了5xFAD小鼠的自主活动能力。在旷场实验中，与赋形剂组相比，CBD:THC处理组在3月龄、6月龄和9月龄均表现出总移动距离减少、平均速度下降以及总静止时间增加且这些效应在中央和外周区域均显著。其中，中央区域的移动距离减少在6月龄和9月龄达到显著水平，而外周移动距离的减少仅在3月龄显著。静止时间方面，CBD:THC显著延长了小鼠在中央和外周区域的停留时间，尤其在6月龄时中央静止时间明显高于3月龄。此外，随年龄增长，赋形剂组小鼠更倾向于进入中央区域（9月龄 vs. 3月龄显著），而外周静止时间则逐渐减少。总体而言，CBD:THC持续降低小鼠的运动活跃度，表现为活动减少、速度变慢、静止增多，提示其具有明显的镇静或活动抑制作用。

图四 CBD:THC增强小胶质细胞吞噬并重塑淀粉样斑块

作者利用活体多光子显微镜对6月龄5xFAD小鼠在28天内淀粉样斑块的动态变化进行了观察。

结果：

CBD:THC治疗未改变斑块总体积，但显著降低了斑块的结构复杂性（尤其在第14天）；同时，斑块的荧光强度和密度（反映结合的淀粉样蛋白量）在第14、21和28天均显著下降。这些指标在观察期间本身不随时间变化，说明效果源于药物而非自然进展。综合来看，CBD:THC使斑块结构更简单、蛋白分布更均匀，提示其可能促进斑块“重塑”或清除。

本研究发现，一种含大麻二酚（CBD）与微量Δ⁹-四氢大麻酚（THC）（99:1）的植物源混合物可显著增强小胶质细胞对淀粉样斑块的吞噬能力并重塑斑块结构，使其体积不变但蛋白分布更均匀、致密性降低。这一结果揭示了该大麻素组合可通过激活小胶质细胞功能，促进AD模型小鼠脑内淀粉样病理的清除或重构，为靶向神经炎症和蛋白稳态的AD治疗提供了新策略。尽管该治疗伴随自主活动减少及焦虑/抑郁样行为增加等副作用，其在改善核心病理方面的潜力仍值得关注，提示未来需在优化剂量或配比的基础上，平衡疗效与行为安全性，推动植物源大麻素向精准神经保护疗法转化。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.biopha.2025.118902

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