可有效延长转移性患者生存期！中山大学肿瘤防治中心：靶向结直肠癌转移的新型治疗策略

1月3日，中山大学肿瘤防治中心研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Feedback regulation between histone H3 lysine 18 lactylation and TROP2-mediated glycolysis drives metastatic progression of colorectal cancer”， 本研究发现结直肠癌（CRC）细胞中存在一种自我强化的正反馈循环，该循环驱动了 CRC 的转移性进展。研究人员发现，CRC 细胞中 H3K18la 水平因 TROP2 表达水平而上调。TROP2 通过 YBX1-HIF-1α 信号轴促进乳酸的大量生成。抑制糖酵解通量可降低 H3K18 乳酰化水平，并抑制 TROP2 驱动的结直肠癌肝转移（CRLM）定植和进展。尤其是，TROP2 诱导的 H3K18la 反过来维持 TROP2 表达，形成一个正反馈循环，进一步加速转移性进展。使用旧的 FDA 批准药物吖啶黄（acriflavine）进行的 HIF-1α 药物抑制在多个临床前模型中抑制了高 TROP2 的 CRLM 进展。综上，研究人员将 H3K18la 确立为 TROP2 介导的结直肠癌肝转移进展的关键表观遗传驱动因素，并提出破坏 H3K18la - TROP2 反馈回路可为结直肠癌转移提供一种新的治疗策略。

结直肠癌肝转移：机制探索与治疗突破的迫切需求

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结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因。转移是导致这种死亡的主要因素。在结直肠癌中，肝脏是主要的转移器官，约有 50% 的患者在疾病进展过程中会出现肝转移。对于结直肠癌肝转移（CRLM）患者，根治性肝切除术在约 50% 的病例中可能提供长期生存的潜力。然而，在初次切除和全身治疗后的随访期间，超过 60% 的患者会出现复发。尽管免疫治疗取得了进展，但只有约 5% 的转移性结直肠癌病例能从免疫检查点阻断（ICB）中获益，而其余 95% 的患者预后不良，5 年生存率低于 20%，一旦发生转移，病情就会持续进展，且没有治愈性治疗选择。因此，了解导致难治性转移性进展的机制仍是结直肠癌治疗的首要挑战，并有助于识别新的治疗靶点。

抑制 H3K18la 可抑制 TROP2 介导的结直肠癌肝转移进展

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研究人员使用糖酵解抑制剂抑制细胞内乳酸生成，以探究抑制结直肠癌细胞中的组蛋白乳酸化是否能抑制由 TROP2 驱动的其转移进程。体外 H3K18 乳酸化缺失显著抑制了 TROP2 驱动的结直肠癌细胞的促转移能力，包括增殖、致瘤性和迁移能力。转移定植是转移进程中的关键限速步骤，其中缺氧存在于转移细胞必须克服的肝脏微环境中。随后，研究人员将结直肠癌细胞暴露于低氧环境中，并对乳酸的变化进行了表征。在持续低氧条件下，TROP2-H 结直肠癌细胞的乳酸生成速度比 TROP2-L 细胞快，且在 24 小时达到峰值。H3K18la 抑制也显著抑制了低氧条件下由 TROP2 驱动的结直肠癌细胞的促转移表型。为了表征 H3K18la 在 TROP2 介导的结直肠癌肝转移进展中的作用，研究人员进行了基于脾内注射的肝转移定植实验。通过 Ki-67 免疫组化评估发现，H3K18la 抑制显著抑制了 TROP2 高表达驱动的结直肠癌肝转移病灶的增殖。综上所述，这些数据表明组蛋白乳酰化在 TROP2 驱动的转移性进展中发挥作用，并且抑制 H3K18 乳酰化在实验模型中能有效抑制 TROP2 介导的肝转移定植。

抑制 H3K18la 可抑制 TROP2 介导的结直肠癌肝转移进展

研究提示

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本研究提示，用吖啶黄抑制 HIF-1α 的药理作用或许能为改善 TROP2 高表达的结直肠癌转移患者的临床结局提供一种新方法。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70562

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