Nature：少吃几顿饭就能让乳腺癌治疗更有效？科学家揭示糖皮质激素激活增强疗效机制

大多数乳腺癌依赖雌激素受体α（ERα）生长，内分泌治疗是主要疗法，但患者常在多年治疗后出现耐药。研究发现，周期性禁食可增强内分泌治疗效果、延缓耐药，但其机制此前尚不明确。

基于此，近日，荷兰癌症研究所Wilbert Zwart研究团队在Nature杂志发表了“Fasting boosts breast cancer therapy efficacy via glucocorticoid activation”揭示了禁食能通过激活糖皮质激素增强乳腺癌治疗的疗效。

本研究发现，在ERα阳性乳腺癌模型中，禁食能显著增强内分泌治疗（如他莫昔芬）的效果，其关键机制是激活糖皮质激素受体（GR）。禁食会引发广泛的表观遗传变化，上调GR和孕激素受体信号，同时抑制促增殖的AP-1通路。在动物实验中，敲除GR会削弱禁食的抗肿瘤作用，而外源给予GR激活剂则能模拟禁食效果促进肿瘤消退。临床数据显示，接受周期性“模拟禁食饮食”的患者体内皮质醇和孕酮水平升高且肿瘤中GR激活程度越高，癌细胞增殖越低。禁食通过激活GR增强内分泌治疗疗效，提示糖皮质激素或可作为乳腺癌治疗的新辅助策略。

图一 禁食在经他莫昔芬处理的异种移植瘤中诱导了H3K27ac改变

在接种了人源HR⁺乳腺癌细胞（MCF7）的小鼠中，每周一次48小时禁食与他莫昔芬（TMX）联用显著增强抗肿瘤效果。为探究机制，研究团队对肿瘤组织进行了多组学分析，发现禁食联合TMX引发广泛的表观遗传重编程：

抑制促癌通路：禁食减少了活性增强子上AP-1家族转录因子的结合，这些因子通常驱动乳腺癌增殖，而抑制AP-1确实能阻断癌细胞生长；

激活抑癌通路：同时，禁食在ERα结合区域新增了大量活性标记并显著富集了GR等具有抑瘤作用的类固醇激素受体。

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这些结果表明，禁食通过“关掉”促癌信号、“打开”抑癌激素通路，协同增强内分泌治疗效果。尽管GR、PR和AR在ERα⁺乳腺癌中已知有抑瘤作用，但它们如何被饮食调控此前尚不清楚，本研究为此提供了新线索。

图二 禁食通过激活糖皮质激素受体增强乳腺癌内分泌治疗效果

作者发现，禁食能显著增强GR和孕激素受体（PR）的活性。免疫组化显示，禁食促使GR大量转入细胞核（激活标志），而ERα和PR的表达与定位则不受影响。ChIP-seq进一步证实：在禁食后新激活的增强子区域，GR和PR明显结合；而在失活的增强子区域，虽然AP-1仍结合在染色质上，但其调控活性被关闭。

禁食提高了小鼠和接受模拟禁食饮食（FMD）的乳腺癌患者血液中皮质醇（小鼠为皮质酮）和孕酮水平，这正是GR和PR的天然配体，从而驱动其激活。同时，禁食还会降低IGF1、胰岛素等“促生长因子”，若补充这些因子，不仅削弱抗肿瘤效果，还会阻断皮质酮和孕酮的升高。

简言之：禁食通过升高皮质醇和孕酮，激活GR/PR抑癌通路，同时“沉默”AP-1驱动的促癌增强子，从而协同增强内分泌治疗效果。

图三 GR活性驱动禁食在内分泌治疗应答中的有益作用

PR在HR⁺乳腺癌中的保护作用已有报道，但GR的作用尚不清楚。本研究发现，禁食通过激活GR。

在MCF7异种移植模型中，敲除GR后，禁食与TMX的协同抗肿瘤效果完全消失；而外源给予GR激动剂地塞米松（Dexa）可模拟禁食效果，联合TMX显著抑制肿瘤生长，效果与禁食相当且在T47D和患者来源PDX模型中也得到验证。地塞米松还能减轻TMX引起的子宫增生副作用，并在免疫健全小鼠模型中增强疗效、延长生存期，同时降低多种免疫细胞上PD-L1表达，未见明显免疫抑制。

此外，地塞米松部分重现了禁食对代谢因子的影响（如降低IGF1），但不引起体重下降。

总之，GR是禁食增强内分泌治疗的关键介质，而糖皮质激素给药有望作为禁食的可行替代策略，提升HR⁺乳腺癌治疗效果。

总结

本研究揭示，糖皮质激素通过激活GR可有效抑制HR⁺（尤其是管腔A型）乳腺癌增殖，模拟禁食增强内分泌治疗的效果。既往临床试验因未区分乳腺癌亚型（可能混入GR促癌的三阴性患者），低估了其疗效。如今，基于精准分型，糖皮质激素有望作为安全、获批的“药物性禁食”策略，替代饮食限制，提升HR⁺乳腺癌治疗效果。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09869-0

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