Cell Res封面文章 | 钟清/留筱厦团队揭示能量危机下TECPR1介导溶酶体膜管化修复的新机制

溶酶体是细胞内负责降解和回收物质的关键细胞器，其膜的完整性对于维持细胞稳态至关重要。已知多种外界刺激可导致溶酶体损伤并激活修复应答（EndoLysosomal Damage Response ,ELDR）。然而，在能量匮乏（如饥饿）等生理性应激条件下，溶酶体膜是否以及如何维持其完整性，仍是一个未解之谜。

2026年1月2 日，上海交通大学医学院病理生理学系 钟清 、 留筱厦 课题组 在 Cell Research 在线发表论文： Repair of Damaged Lysosome by TECPR1-mediated Membrane Tubulation during Energy Crisis 。该研究 首次发现，在能量危机条件下，溶酶体在摄取脂滴的过程中会发生 损伤 ，并揭示了TECPR1蛋白通过识别损伤膜上的磷脂酰肌醇4-磷酸（PI4P），与 驱动 蛋白KIF1A协同驱动膜管化以清除受损组分，从而完成膜修复的全新机制。 该项研究首次确立了 TECPR1在溶酶体修复中的新作用，揭示了其在能量应激适应与肝脏保护中的关键功能，并为理解溶酶体修复机制及其在代谢性与溶酶体相关疾病中的作用提供了新的启示。

为探究能量 应激对 溶酶体 的影响 ，研究者 以富含脂滴的 肝癌细胞HepG2 为模型，通过 葡萄糖饥饿 或 蛋氨酸-胆碱饥饿 模拟细胞能量危机 。他们观察到，为应对能量危机，溶酶体大量摄取脂滴作为替代能源，但这一过程却意外地引发了溶酶体膜的破裂。通过功能筛选，研究者鉴定出TECPR1是修复此类损伤以及化学损伤剂LLOMe所致溶酶体膜通透性的关键因子。

为了阐明TECPR1的修复机制，研究者进行了一系列深入探索。他们发现，在溶酶体受损后，TECPR1能通过其N端Dysferlin结构域特异性地识别并结合损伤部位 富集的 PI4P，从而被招募至受损溶酶体膜上。随后，利用免疫共沉淀和蛋白质谱分析，研究者发现TECPR1与驱动蛋白KIF1A存在相互作用。共聚焦显微镜成像结果显示，TECPR1与KIF1A在受损溶酶体上共定位，并协同促进膜表面管状结构的形成。研究者将这一 TECPR1介导的溶酶体膜 新型 修复方式 命名为 TTLMR ( TECPR1 mediated tubulation for lysosome membrane repair ) 。

随后，研究者通过体外生化实验重建了这一关键过程。他们在富含PI4P的巨型单层脂质体（GUVs，用以模拟受损溶酶体膜）上，证实了TECPR1和KIF1A的共同存在足以驱动膜管结构的形成。

进一步的功能研究表明，TECPR1介导的修复通路对于细胞在能量危机下的存活至关重要。抑制TECPR1功能会导致溶酶体损伤加剧、细胞内脂质代谢紊乱以及细胞死亡。更重要的是，在 高脂饮食诱导的MAFLD小鼠 模型中，TECPR1基因缺失的小鼠在经历饥饿后，表现出更为严重的肝脏损伤、炎症和脂肪堆积，这凸显了TECPR1在机体整体代谢稳态中不可替代的生理功能。

值得一提的是，本文将以cover story 的形式于2 026 年1月正式见刊。

图1 封面图片。（封面介绍：“舍弃局部以保全整体”的古老生存智慧，在壁虎断尾中得到了生动体现，而这一策略在细胞层面同样存在于溶酶体的修复过程中。钟清等揭示了当溶酶体发生损伤时，会招募TECPR1协调修复性膜管的形成，通过一种具有策略性的“切除”机制来确保细胞器的存活。该机制在能量应激条件下对维持细胞结构完整性至关重要，展现了 细胞在进化过程中形成的“以退为进” 的生存法则。）

综上，该研究 首次报道了能量危机下溶酶体摄取脂滴引发膜损伤这一新型生物学现象，并阐明了由TECPR1-KIF1A轴驱动的、通过膜管化（TTLMR）清除损伤组分的溶酶体修复新机制。这一发现不仅拓展了我们对溶酶体质量控制的认知，也为干预代谢性疾病提供了新的理论依据和潜在靶点。

图2 TECPR1调控溶酶体损伤修复的模式图

钟清课题组的陈含脉博士、上海交通大学附属第九人民医院博士生张超俊 为本文的 共同 第一作者，钟清教授和留筱厦副研究员为本文的共同通讯作者 。

https://www.nature.com/articles/s41422-025-01193-6

制版人： 十一

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