Mol Psychiatry丨储丹丹/吴锋团队揭示tau蛋白内吞的新机制

撰文|陈媛媛

审阅|储丹丹

在阿尔茨海默病中， tau 蛋白的 “ 朊病毒样 ” 传播是病理进展的核心环节。因此，识别介导该过程的受体，对于揭示病理扩散机制及开发阻断疗法至关重要。目前已知的 tau 受体包括低密度脂蛋白受体相关蛋白 1 （ LRP1 ） 和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖 （ HSPG ） 等， 并 已有相关疗法正在探索 中 。

神经节苷脂是一类末端富含唾液酸的鞘糖脂， 广泛 分布于 动物 细胞膜 表面 ，在中枢神经系统 中含量 尤为丰富。 其中 双 唾液酸四己糖神经节苷脂 GD1a 已被证实可通过其唾液酸结构，介导多种蛋白质 、 细菌和病毒 的内吞。这自然地引出一个关键的科学问题： GD1a 是否同样参与介导 tau 蛋白 内吞 呢 ？

近日，南通大学神经再生重点实验室储丹丹/ 药学院吴锋团队在Molecular Psychiatry上发表了题为Ganglioside sialylation modulates tau internalization and pathology spread的文章， 提出：(1)神经节苷脂GD1a通过其唾液酸结构与tau蛋白聚集体结合，进而促进LRP1介导的tau蛋白内吞过程；(2)过表达唾液酸酶或外源性给予单唾液酸四己糖神经节苷脂GM1，以降低GD1a/GM1比例，可有效抑制细胞对tau聚集体的摄取，阻断tau病理的产生和传播，改善阿尔茨海默病模型小鼠的认知。

关键发现一：唾液酸酶——调控“GD1a/GM1天平”的核心酶

研究人员首先发现，一种名为 Neu3 的 唾液酸酶 能够高效地将 GD1a 转化为 GM1 。在细胞实验中 , 过表达 Neu3 能显著降低 GD1a/GM1 比值，有效抑制 tau 聚集体的摄取，阻碍 AD 病理性 tau 蛋白（ AD P-tau ） 诱导 的 tau 蛋白聚集。敲低 Neu3 则会提高 GD1a/GM1 比值， 促进 tau 聚集体摄取， 从而加剧 tau 蛋白的聚集。更有力的证据来自 AD 模型小鼠体内实验。向小鼠海马体注射表达 Neu3 的病毒，不仅能提升脑内的 GM1 水平、降低 GD1a/GM1 比值，还能显著缓解 AD P-tau 诱导的 tau 病理 传播 ，并改善小鼠的空间记忆缺陷。这证明，通过 Neu3 调控 GD1a/GM1 天平，能在 体内 对抗 tau 病理。

关键发现二：GM1与GD1a的“正邪对立”

为了直接验证两种神经节苷脂的功能，研究进行了“加减法”实验 。 在细胞和小鼠中补充 GM1 ，模拟了 Neu3 的效应——降低 GD1a/GM1 比值，抑制 tau 蛋白 的 摄取和 聚集，并改善了 AD P-tau 注射小鼠的识别记忆。 相反的 ， 补充 GD1a 则 提高 GD1a/GM1 比值，促进 tau 蛋白聚集，并且显著增强细胞对 tau 聚集体的摄取。这表明， GM1 是 tau 病理的“抑制剂”，而 GD1a 则是“促进剂”，两者的平衡决定了 tau 蛋白的命运。

关键发现三：GD1a为何是“危险分子”？——双唾液酸介导的tau蛋白高效募集及LRP1协同内吞机制

研究进一步 阐明了 GD1a 促进 tau 蛋白 病理 传播的分子 机制 ：与 GM1 相比， GD1a 对聚集 态的 tau 蛋白纤维 显示 出 更 强的结合亲和力， 其 唾液酸结构 就像一个“强力磁铁”， 高效 地 将 tau 聚集体 锚定于细胞膜表面 。 该过程 可能 促进 tau 聚集体 在 膜 受体 LRP1 周围 的 局部富集 ，从而 协同增强 LRP1 介导的 tau 蛋白 内吞 效率 ， 体现出类似 “ 分子 集纳器 ” 的 功能 。

科学启示与未来展望 ：

该 研究结果 揭示了 糖脂在阿尔茨海默病发病机制中的重要 调控 作用， 构建了一条清晰的 tau 病理调控通路： 唾液酸酶 → 降低 GD1a/GM1 比值 → 减少 GD1a 对 tau 聚集体的结合与 LRP1 依赖性内吞 → 抑制 tau 病理传播与认知损伤 ， 提示 靶向神经节苷脂唾液 酸化 水平 的干预可能 成为治疗阿尔茨海默病的潜在新策略。

https://www.nature.com/articles/s41380-025-03394-2

制版人：十一

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