JCB丨李姗揭示病原菌效应蛋白可作为外源线粒体自噬受体抑制宿主免疫

线粒体作为细胞的“能量工厂”，其质量控制至关重要。线粒体自噬是一种进化保守的选择性自噬过程，可特异性识别并清除受损或冗余的线粒体，将其运送至溶酶体降解，在维持细胞能量稳态、调控炎症反应和天然免疫中发挥关键作用。已知哺乳动物细胞中存在多个内源性线粒体自噬受体，它们通过其LC3相互作用区(LC3-interacting region,LIR) 基序结合自噬相关蛋白8(Autophagy-related protein 8,ATG8)，从而将线粒体靶向至自噬体 (Onishi et al., 2021;Palikaras et al., 2018)。常规自噬作为天然免疫的重要组成部分，已被广泛证实可参与抵抗多种病原体感染。然而，关于线粒体自噬在感染中的作用，现有研究提示某些病原体可通过启动该过程促进自身感染，但其具体分子机制仍不清楚。

2025年11月21日，南方科技大学和华中农业大学的李姗研究员团队在Journal of cell biology期刊上发表题为BacterialCipBfamily is an exogenous receptor to drive mitophagy-TFEB axis and promote pathogenesis的论文。该研究发现病原细菌III型效应蛋白CipB家族能够直接作为外源性线粒体自噬受体，激活宿主细胞的线粒体自噬，并通过“线粒体自噬–TFEB轴”抑制免疫应答，从而促进细菌感染。这一发现为理解细菌致病机制提供了全新视角，并为开发抗感染治疗方案提供了潜在靶点。

紫色色杆菌（Chromobacterium violaceum）是一种高致病性革兰氏阴性菌，其毒力主要依赖两套III型分泌系统（Type Three Secretion System,T3SS）。通过检测自噬相关分子标记物，研究人员发现紫色色杆菌感染可在小鼠肝脏及体外上皮细胞中强烈诱导线粒体自噬，并且依赖于其III型分泌系统。通过筛选该细菌的III型效应蛋白，锁定CipB为关键效应蛋白。

CipB具有双重生物学角色，一方面CipB作为T3SS注射器装置的转位子组分，介导细菌入侵宿主细胞；另一方面进入细胞后，CipB能定位至线粒体，并具备自噬受体样功能。耶鲁大学的Jorge Galán课题组，22年前就通过电子显微镜观察到沙门氏菌的CipB同源蛋白SipB，在感染时定位于宿主线粒体，但其功能和作用机制长期未知。本研究通过一系列生化与细胞生物学实验，逐步揭示CipB作为外源性线粒体自噬受体的作用机制。首先，CipB通过直接与线粒体蛋白TUFM相互作用而锚定于线粒体。敲低TUFM可显著削弱CipB的线粒体定位及其诱导线粒体自噬的能力。其次，CipB通过其LIR基序，尤其是LIR3和LIR4，与LC3C特异性结合，从而将ATG8标记的自噬体募集至线粒体。

为了进一步探究CipB的功能，研究人员发现，CipB诱发的线粒体自噬并不仅限于细胞器清理，更可调控宿主转录程序。CipB表达或细菌感染可引起关键转录因子TFEB发生去磷酸化并进行核转移。通过RNA-Seq分析显示，CipB通过TFEB依赖性方式，抑制IL5、IL16、IL31RA、IL17F、NLRC4和CX3CR1等多个免疫相关基因的表达。利用自噬抑制剂RavZ或使用LIR基序突变的CipB，均可阻断TFEB激活及免疫基因下调，证实线粒体自噬位于TFEB激活的上游。

图1：紫色色杆菌效应蛋白CipB在感染中的作用机理

CipB作为细菌T3SS装置蛋白，在细菌感染宿主时参与效应蛋白的分泌，因此难以单独剖析CipB家族蛋白作为效应蛋白的具体作用。研究团队通过构建CipB敲除并回补LIR基序突变的CipB的紫色色杆菌，恢复入侵能力。在小鼠感染模型中，发现该菌株可以感染，但却无法恢复线粒体自噬诱导、TFEB激活及完全毒力表型。证明CipB的自噬受体功能是其致病性的必须要素。

值得注意的是，CipB代表了一类在多种病原体中保守存在的蛋白质家族，包括沙门氏菌的SipB、志贺氏菌的IpaB、类鼻疽伯克霍尔德菌的BipB等。这些同源蛋白均具有LIR基序并能诱导线粒体自噬，提示“外源自噬受体–线粒体自噬–TFEB免疫抑制轴”可能是一种广泛存在的病原体免疫逃逸策略。

华中农业大学博士生刘帅为本文的第一作者。南方科技大学医学院李姗研究员为本文的通讯作者。李姗课题组硕士研究生马黎娜、吕睿琪，博士研究生潘兴、胡树繁，本科实习生郭亮庭有重要贡献。武汉大学钟波教授，上海交通大学许悦教授，华中农业大学周红波教授、颜彦教授、博士生岳令荷，南方科技大学王艺瑾研究员为本研究提供了大力支持。

南方科技大学医学院生物化学系 李姗课题组关注炎症免疫和程序性细胞死亡在病原细菌、病毒和噬菌体感染中的调控机制（Molecular Cell 2019/2022a/2022b, Nature 2013, Communications Biology 2020, mLife 2023, Journal of cell biology 2025等）。主要研究方向包括：1.病原感染过程中新型程序性细胞死亡的发现和机制解析；2.病原细菌毒力蛋白介导的新型蛋白质翻译后修饰的挖掘和利用；3.新型抗细菌感染策略的开发（小分子药物和噬菌体疗法）。课题组常年招收博士后、博士生、硕士生，欢迎有细胞生物学、病原学、结构生物学、免疫学研究背景的同学加入。

实验室网页https://faculty.sustech.edu.cn/?tagid=lis8&iscss=1&snapid=1&orderby=date&go=2

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原文链接： https://doi.org/10.1083/jcb.202503028

制版人： 十一

参考文献

1. Onishi, M., Yamano, K., Sato, M., Matsuda, N., and Okamoto, K. (2021). Molecular mechanisms and physiological functions of mitophagy.EMBO J40, e104705.

2. Palikaras, K., Lionaki, E., and Tavernarakis, N. (2018). Mechanisms of mitophagy in cellular homeostasis, physiology and pathology.Nat Cell Biol20, 1013-1022.

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