很多结直肠癌患者不知道：放化疗和手术前多做1件事，或有机会更好地消除癌细胞、降低复发风险

根据《2024年癌症统计报告》，结直肠癌的新发病例数量在男性和女性中的排名均为第三，是极为常见的癌症类型。2024年，美国估计将有超过15万的结直肠癌新发病例。

今天，健康榨知机将带大家深入了解一条关于结直肠癌治疗的知识：局部进展期结直肠癌患者，在新辅助治疗（包含新辅助放疗和化疗）以及手术前，不妨多做1件事——进行肿瘤的错配修复（MMR）和微卫星不稳定性（MSI）检测，不管确认是错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）的患者、还是错配修复正常/微微星稳定（pMMR/MSS）的患者，都可与医生沟通，看是否有机会采取新辅助免疫治疗，或许可以得到更好的治疗效果，包括肿瘤缓解率大幅提高、减少复发等，从而改善生存结局。

注：MSI是指DNA错配修复功能出现异常时，微卫星（细胞基因组中以少数几个核苷酸为单位串联重复的DNA序列）出现复制错误又得不到纠正，导致错误不断累积、序列长度或碱基组成发生改变的现象，也是预测实体瘤免疫治疗疗效的重要生物标志物之一。MSI根据程度可以分为微卫星高度不稳定（MSI-H）、微卫星低度不稳定（MSI-L）和微卫星稳定（MSS）。dMMR/MSI-H型肿瘤由于体细胞突变的数量大大增加，表达大量的新抗原，使它们比突变少的肿瘤对免疫疗法更加敏感。

新辅助治疗是针对可手术切除肿瘤患者的术前治疗，其可能优势包括使肿瘤缩小、清除微转移灶、降低手术难度、减少术后复发和改善患者预后。越来越多的研究认为，新辅助治疗的应用可获得相比直接手术联合辅助治疗更好的肿瘤学结局。结肠癌和可切除的转移性结直肠癌的新辅助治疗多以药物为主，包括化疗药物和靶向药物等；直肠癌的新辅助治疗目前以放疗为基础，联合化疗药物。

目前，新辅助放疗和化疗+手术切除，是局部进展期直肠癌（LARC）的标准治疗方法，能让10%-30%的患者获得病理完全缓解。这种模式能够更大限度地降低局部复发风险，但远期生存率获益不太理想，而且部分直肠癌类型使用常规疗法的效果不如其他患者。

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注：新辅助治疗后的效果可以通过多种方式进行评估，其中有两个重要评估指标：

• 病理完全缓解（pCR）：是一个重要的新辅助治疗反应的指标，是指在手术切除的组织样本中，通过病理学检查没发现任何残留的癌细胞，也就是说“患者体内的癌细胞几乎消失”。

• 临床完全缓解（cCR）：是指在临床检查、影像学检查和实验室检查中，患者体内的肿瘤迹象完全消失，没有可检测到的肿瘤残留。

比如 dMMR/MSI-H 肿瘤 ，占结直肠癌的15%~20%，具有免疫原性高、肿瘤微环境淋巴细胞浸润性强、预后好和对常规放化疗抵抗等特点（经过新辅助放化疗和手术治疗后，病理完全缓解率明显低于MSI阴性患者）。好在，近年研究显示， 免疫检查点抑制剂
（目前 应用较广泛的是PD-L1[程序性死亡蛋白配体-1]和PD-1[程序性细死亡蛋白-1]抑制剂）
对此类人群疗效较好，有根治潜力。

注：PD-1蛋白是免疫细胞（T淋巴细胞）表面上的一种免疫检查点，本身起保护作用，用于防止免疫细胞过度激活，伤及自身正常细胞。PD-L1是PD-1的配体，在正常情况下其功能是与T淋巴细胞表面的PD-1结合，像“刹车”一样，阻止T细胞激活。但狡猾的癌细胞也会借助上述原理，踩下T淋巴细胞的“刹车”、从而让癌细胞逍遥法外。因此，人类开发出了两类免疫治疗新药——PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂，不同于手术、放化疗和靶向治疗，它们能通过恢复患者自身的免疫系统来抗癌。

此前研究发现，与dMMR或MSI-H结直肠癌相比，pMMR或MSS肿瘤对免疫治疗反应欠佳。dMMR/MSI-H在结肠癌中占比高一些，而在直肠癌中，仅有5%左右为dMMR/MSI-H，绝大多数为“免疫沙漠型”或pMMR/MSS。如何让他们也从免疫治疗中获益呢？

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对此，科学家们展开了诸多探索，免疫治疗联合放化疗的策略成了探索的热点。从现有不多的研究数据看，和单纯放疗相比，似乎pMMR直肠癌患者进行免疫治疗联合放疗后，病理完全缓解率有较大幅度的提高（可达46.2%）。

比如代号为“VOLTAGE-A”的2期临床试验，就评估了新辅助放化疗后+手术治疗前后序贯PD-1抑制剂免疫治疗，对首发局部进展期直肠癌患者的有效性。

不同的局部进展期直肠癌患者进行新辅助免疫治疗，效果如何？

上述这项研究纳入了37名MSS患者（为队列A1）和5名MSI-H患者（为队列A2），他们都是局部进展期直肠癌患者（局部3-4期、任意N[肿瘤可能已经扩散或未扩散到附近的淋巴结]、M0[影像学检查无远处转移]、肿瘤距肛缘12 cm以下）。

所有参与者都接受了新辅助放化疗（放疗50.4 Gy，同期卡培他滨1650 mg/m2）；放化疗结束后，其中经影像学评估无远处转移的患者，14天之内开始纳武利尤单抗治疗（240 mg，每两周一次）；3个疗程后如果确认无疾病进展，则继续用药2个疗程。末次治疗结束后14天以内进行根治性切除手术和术后辅助化疗。

短期结果于2020年发表在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上：

• 队列A1：截至中位随访时间22.5个月时，37名MSS患者中，11人达到了病理完全缓解（30％），加上其他3人在内的14例患者（38％）都取得了重大病理缓解（TRG0-1）；另有1例患者达到临床完全缓解后采取等待观察策略，没有做手术；2名患者出现局部复发，2名发生远处转移。

• 队列A2：截至中位随访时间6.6个月时，5名MSI-H患者中，3人达到了病理完全缓解（60%）；没有人复发。

后来，这项试验的长期结果于2023年发表在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上：在中位随访44.8个月（范围为25.7-58.9个月）时，MSS患者的3年无复发生存率和3年总生存率分别为79.5%和97.4%，MSI-H患者的这两个指标均为100%。

总的来看，试验中MSI-H患者的反应尤其出色，治疗组60%的人完全缓解、100%的人活过3年而且无复发，达到了让人较为满意的结局。

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2024年8月，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队在《癌细胞》（Cancer Cell）发表的重磅研究还发现，新辅助放化疗联合PD-1抗体信迪利单抗（sintiliumab）治疗pMMR/MSS局部进展期直肠癌患者，可增加完全缓解率，且安全可控。试验中，新辅助放化疗后达到临床完全缓解的患者只需再进行4个周期的化疗，此后密切随访观察（等待观察策略），如果持续完全缓解，后续可能就不用再做根治性手术和放化疗了；如果没达到的，再按计划手术+术后辅助化疗。

结果发现：在134名患者（实验组和对照组各有67例）中，实验组的52名和对照组的51名患者接受了手术。其中实验组手术患者和对照组手术患者分别有21例和16例达到病理完全缓解（完全缓解率44.8% vs 26.9%）。

在未接受手术治疗的患者中，实验组未手术患者（15名）和对照组未手术患者（16名）在接受新辅助治疗后，分别有11名和2名患者实现了完全临床缓解。尽管实验组有2名选择“等待观察策略”的未手术患者后来还是进行了手术，但实验组未手术患者的完全缓解率依然显著高于对照组未手术患者（60% vs 12.5%）。

此外，实验组和对照组分别有9名（实现完全临床缓解）和2名选择“等待观察策略”的未手术患者持续约14个月没有复发和转移，部分患者最长近3年（约40个月）。

这意味着，pMMR/MSS局部进展期直肠癌患者仅使用新辅助放化疗联合信迪利单抗治疗后，如果达到肿瘤完全缓解，即使不做手术，也有一定机会持续1-3年不出现复发和转移。

需要提醒的是，免疫治疗用于结直肠癌的新辅助治疗数据仍然较少，而且目前还存在较多争议,并非所有患者都能从免疫治疗中获益。

本文提到的治疗方法还在临床试验阶段、仍存在一些局限性，比如入组的患者是经过严格筛选的，而且人数较少，并不意味着这类疗法可以推广到所有这类结直肠癌患者。请各位患者理性看待科学试验结果，实际的治疗仍应以目前广泛使用、经过多年实践的标准治疗方案为准，听从医生的指导。

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根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2024》，目前不可切除的结肠癌和肿瘤下极距肛缘10 cm以上的高位直肠癌，新辅助治疗原则包括：

• 对于初始不可切除的结肠癌，依据患者具体情况使用氟尿嘧啶类药物单药化疗或者联合奥沙利铂或者伊立替康化疗，甚至也可能三药联合化疗。

• 多项晚期结直肠癌临床研究显示，化疗联合贝伐珠单抗或者西妥昔单抗可以改善患者的预后，但不推荐两种靶向药物联合使用。对可能转化的患者，要选择高反应率的化疗方案或化疗联合靶向治疗方案。

• 局部放疗对部分4b期患者，如伴有局部侵犯的乙状结肠癌，可提高治疗的缓解率，增加转化性切除的概率。

• 基于KEYNOTE-177研究结果，dMMR/MSI-H的患者，在转化治疗或姑息性治疗中可考虑使用PD-1抑制剂免疫治疗。

而对于肿瘤下极距肛缘10 cm以下的中低位直肠癌，新辅助治疗原则包括：

• 术前放化疗的治疗策略仍是中低位局部晚期直肠癌（2、3期）的标准治疗策略。

• 术前放疗前后加强全身化疗强度是总趋势，多项研究表明该疗法可带来更多生存获益或提高病理完全缓解率，但具体何种方式最佳尚不清楚。不建议临床试验以外在直肠癌放疗的同时应用贝伐珠单抗或西妥昔单抗等靶向药物。而对于保肛存在技术难度但保肛意愿强烈的患者，可考虑手术前给予更高强度的治疗方案，以追求较高的病理完全缓解率。

• 对于pMMR/MSS的患者，此前已有多个2期研究提示：新辅助放化疗联合免疫治疗可以获得更高的病理完全缓解率。一项评估新辅助短程放疗序贯免疫和化疗治疗局部进展期直肠癌的3期试验（UNION）证实，患者可获得显著的病理学完全缓解，其远期疗效仍在随访中。

参考资料

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[7] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2024. 北京：人民卫生出版社，2024,3.

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