Mol Psychiatry：年纪大了记性差怎么办？科学家揭示40Hz视听刺激重启神经发生机制

衰老会增加认知衰退和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的风险，常表现为大脑神经回路灵活性下降和脑电波中的伽马振荡（尤其是40 Hz频率）紊乱。最近研究发现，通过非侵入性的40 Hz视听刺激（AuViS）比如闪烁的光和声音能在动物模型中改善这些异常，有望恢复认知功能。但目前还不完全清楚它是如何起效的。

基于此，2025年12月26日，莱洛伊尔研究所Alejandro F. Schinder研究团队在Molecular Psychiatry杂志发表了“Audiovisual gamma stimulation restores hippocampal neurogenesis and neural circuit plasticity in aging mice”揭示了视听伽马刺激可恢复衰老小鼠的海马神经发生和神经环路可塑性。

研究发现，40 Hz的视听刺激（AuViS）能增强中年小鼠大脑齿状回的伽马振荡并显著促进新神经元的生成。对照组小鼠几乎不产生新神经元，即使有也发育不良；而AuViS不仅刺激神经前体细胞增殖，还让它们更倾向于变成神经元而非胶质细胞。这些新生神经元能长出复杂的树突和轴突，具备放电能力和突触活动，说明已成功融入脑网络。这一过程依赖于TrkB信号通路，提示神经营养因子参与其中。结果表明，AuViS有望在衰老大脑中重启神经再生、重塑神经环路，从而改善多种神经系统疾病。

图一 40 Hz视听刺激促进中年小鼠海马神经发生与环路整合

作者利用中年小鼠（8月龄）神经发生仍较敏感的特点，研究AuViS对大脑齿状回神经环路可塑性的影响。

首先，他们发现AuViS能显著提高齿状回“亚颗粒区”（新生神经元所在区域）中即早基因Arc的表达，表明该区域的神经元被特异性激活。接着，通过标记新生颗粒细胞，他们观察到：每天接受4小时40 Hz AuViS的小鼠，其新生神经元的树突更长、分支更多，成熟度明显高于对照组。

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此外，这些神经元投射到CA3区的“苔状纤维终末”更大，附带的丝状伪足也更多，意味着它们能更有效地连接下游兴奋性和抑制性神经元，形成更成熟的突触网络。

重要的是，当使用频率随机（非40 Hz）但强度相同的视听刺激时，上述效果完全消失，说明40 Hz频率具有特异性。总之，40 Hz AuViS能加速新生神经元的结构和功能成熟，促进其整合进海马神经环路，这种作用依赖于特定频率而非一般感官刺激。

图二 视觉或听觉刺激引起的树突重塑

研究发现，40 Hz的视觉或听觉刺激单独使用时，都能显著促进中年小鼠新生颗粒细胞（aGCs）的树突发育，但对突触前结构（如苔状纤维终末和丝状伪足）没有影响。只有将视听刺激联合使用，才能同时增强树突和突触前末梢的成熟，从而更完整地整合新生神经元到神经环路中。

此外，这种促进作用依赖于40 Hz伽马频率：8 Hz或其他频率无效且每天仅1小时的视觉刺激就足以产生明显效果。

图三 视听协同促进新生神经元环路整合

神经营养因子在从发育到成年阶段的活动依赖性神经环路可塑性中起着关键作用。

鉴于40 Hz刺激能够增强齿状回的神经活动，作者推测AuViS可能通过TrkB信号通路促进可塑性。为此，利用逆转录病毒在8月龄小鼠的新生颗粒细胞（aGCs）中过表达Lrig1（一种TrkB神经营养因子受体的负调控因子），对接受AuViS处理的小鼠进行标记并在17天后分析这些aGCs。

与先前结果一致，接受AuViS处理的小鼠其aGCs的树突长度较对照组增加了约两倍。值得注意的是，过表达Lrig1完全消除了AuViS诱导的树突生长，揭示了神经营养因子信号在细胞自主水平上对这一过程具有关键作用。

图四 AuViS可增强衰老大脑中的细胞增殖和神经发生

上述实验表明，AuViS不仅能促进新生颗粒细胞的结构成熟和局部环路整合，还能影响更上游的神经干细胞状态及其后代的命运决定。为验证这一点，作者在神经发生已显著衰退的11月龄小鼠中进行了研究。

他们先让小鼠接受一个月的AuViS处理，再用BrdU标记正在分裂的神经前体细胞并继续刺激至标记后三周。通过BrdU与神经元标志物NeuN、星形胶质细胞标志物S100β的三重染色分析发现：若仅在BrdU标记前给予AuViS，可显著增加BrdU阳性细胞数量，但此时新生细胞分化为神经元或星形胶质细胞的比例未变，说明AuViS首先增强了神经前体细胞的增殖活性；而若在BrdU标记后继续施加AuViS，则明显提高了新生细胞向神经元分化的比例，同时减少了向星形胶质细胞的分化。

这些结果表明，AuViS对衰老大脑中的神经发生具有多阶段调控作用：既可扩增处于静息状态的神经前体细胞池，又能引导其子代细胞优先走向神经元命运，并进一步支持这些新生神经元的形态发育与功能整合。这一系列效应共同揭示了40 Hz多感官刺激在对抗年龄相关神经再生衰退方面的强大潜力。

总结

鉴于其安全、无创且易于实施，伽马频段多感官刺激（AuViS）在治疗包括癫痫在内的多种神经系统疾病中展现出广阔前景。深入阐明其促进神经发生、增强环路可塑性和改善认知功能的机制，将为这一新型干预手段的临床转化奠定基础，有望为当前缺乏有效疗法的神经系统疾病提供新希望。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03436-9

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