Cell Rep丨揭示小分子化合物通过激活“燃脂利器”棕色脂肪对抗肥胖

肥胖已成为全球性健康挑战，其与糖尿病、心血管疾病等代谢综合征密切相关【1】。目前，除了生活方式干预和减重手术外，针对能量调节通路的药物研发仍是重要方向。

近日，深圳大学张凤伟团队与香港大学邹国昌团队合作在Cell Reports杂志发表了题为PurmorphamineExerts Anti-Obesity Effects by Enhancing Secretin-Activated Brown Fat Thermogenesis的研究论文。该研究发现小分子化合物Purmorphamine（Pur）可通过增强肠道激素促胰液素（secretin）激活的棕色脂肪产热，显著减轻饮食诱导肥胖小鼠的体重，并改善其糖脂代谢，且不依赖于食欲抑制，为靶向促胰液素受体（SCTR）的抗肥胖药物研发提供了新思路。

促胰液素作为一种肠道激素，不仅能抑制食欲，还可直接激活棕色脂肪组织（BAT）产热，但其体内半衰期仅约4分钟【2】，限制了其临床应用。Pur曾被报道为Hedgehog通路激动剂，近年研究发现它还能作为SCTR的正向变构调节剂，增强促胰液素与受体的结合并促进下游cAMP信号【3】。本研究首次在动物模型中系统评估了Pur的长期代谢效应。结果显示，肥胖小鼠经口服Pur治疗4周后，体重增长显著减缓，体脂率下降，且食物摄入量未受影响。同时，小鼠的葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性明显改善，肝脏脂肪变性减轻，血脂指标也趋于正常。

研究进一步发现Pur与促胰液素协同作用，增强SCTR-cAMP-PKA-CREB信号通路，进而促进棕色脂肪细胞中线粒体呼吸和产热相关基因（如Ucp1、Pgc1α等）的表达。通过间接量热法检测，Pur处理的小鼠在暗周期能量消耗显著增加，肩胛间温度升高，寒冷耐受性增强。更重要的是，即使在热中性环境下（抑制交感神经激活），Pur仍能减少体重增长，表明其促产热作用不依赖于交感神经系统。在细胞实验中，利用慢病毒敲低SCTR后，Pur增强促胰液素诱导的线粒体呼吸和产热基因表达的作用完全消失，证实其效应严格依赖SCTR。

该研究进一步发现Pur能协同增强促胰液素诱导的脂解作用，促进甘油释放和激素敏感性脂肪酶磷酸化，为棕色脂肪产热提供脂肪酸底物。安全性方面，Pur在治疗剂量下未引起主要器官明显病理改变，且在雌雄小鼠中效果一致，显示出较好的耐受性。尽管如此，Pur对 Hedgehog通路的潜在影响以及长期用药安全性仍需进一步评估。

综上，这项研究揭示了Pur通过增强促胰液素受体信号、激活棕色脂肪产热从而对抗肥胖的新机制，不仅为理解能量代谢调控提供了新视角，也为开发口服有效的抗肥胖药物提供了有价值的先导化合物。未来研究可进一步优化Pur的衍生物，提高其对SCTR的选择性，推动其向临床转化。

原文链接：
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01400-7

制版人：十一

参考文献

1. (NCD-RisC), N.R.F.C. (2024). Worldwide trends in underweight and obesity from 1990 to 2022: a pooled analysis of 3663 population-representative studies with 222 million children, adolescents, and adults.Lancet(London, England). 10.1016/s0140-6736(23)02750-2.

2. Kolts, B.E., and McGuigan, J.E. (1977). Radioimmunoassay measurement of secretin half-life in man.Gastroenterology72, 55-60.

3. Singh, K., Nawabjan, S.A., Zhang, L., El-Nezami, H., Annapureddy, R.R., and Chow, B.K. (2022). Discovery of small-molecule modulators of the secretin receptor: Purmorphamine as novel anti-hypertensive agent.EurJ Med Chem242, 114642. 10.1016/j.ejmech.2022.114642.

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