为什么神经影像学没能成为精神科医生的“诊断神器”？

人类的所有体验在原则上都关联于大脑状态，精神障碍也不例外。因此，人们曾合理预期，现代神经影像学技术将揭示精神分裂症、双相障碍、重度抑郁障碍等主要精神疾病的病理生理学基础。

然而，五十年过去，成千上万项研究之后，神经影像学对日常临床实践的直接影响却出人意料地小。问题出在哪里？

以精神分裂症的研究史为例，或许能说明这一期望为何至今仍未实现。早期曾有过成功：1976年，一项计算机断层扫描研究首次发现精神分裂症患者的脑室扩大。随后，正电子发射断层扫描深化了对多巴胺功能失调的理解；磁共振成像在认知任务中揭示了广泛的皮层及皮层下功能异常；静息态功能磁共振和弥散加权成像则识别出大规模功能与结构网络组织的改变。

这些进展加深了我们对疾病和治疗机制的了解。但是，当面对一位具体的患者时，医生依然无法通过一张脑扫描图来确诊他是否患有精神分裂症，或者预测哪种药对他最有效。在群体水平上，患者组与健康对照组存在差异；但在个体水平上，二者的分布广泛重叠，导致影像学在诊断或临床决策中贡献甚微。

挑战与局限

1. 技术限制：我们无法在活体人脑中大规模记录单个神经元活动，也无法进行伦理上可接受的活体皮层活检。分子影像功能强大但稀疏、昂贵且限于特定靶点。对于功能磁共振这类功能测量，可能需要远超现有规模的庞大数据集。

   尽管公开影像数据库在扩大，但其规模仍远落后于那些彻底改变了遗传学研究的样本量。然而，仅仅扩大样本量也可能无法完全解决映射问题，可靠的个体间大脑-行为关系仍然难以捉摸。

2. 诊断框架的困境：精神疾病综合征本身具有异质性和维度性。症状和神经生物学特征常常跨越传统的诊断界限。

   对于多数精神障碍患者而言，可能并不存在类似于淀粉样斑块或抗NMDA抗体那样的特异性“病理标志物”。在许多情况下，精神病理现象或许更应理解为完好组织内的适应不良动力学问题，是学习、控制和推理算法的“软件”问题。

   影像学可以探查这一点，但很可能需要多模态方法，并结合能形式化行为算法的计算模型。

3. 研究设计的复杂性：

• 混杂因素：社会逆境、创伤、睡眠、物质使用和用药史等因素会干扰大脑测量和结果。除非被精确测量和建模，否则它们可能模糊或模仿疾病信号。

• 临床目标的错位：在临床环境中，影像学最可能发挥价值的地方在于治疗个性化，而非诊断。

  目前许多旨在开发治疗反应生物标志物的研究，试图用基线扫描来预测治疗后的症状变化。然而，这种方法主要识别的是一般预后标志物（即无论何种治疗都可能好转的个体），而非差异化治疗效应（即谁能从A药而非B药中获益）。没有恰当的设计和分析框架，能够指导临床决策的预测指标将无法实现。

未来路径：构建有价值的科学基础

1. 以临床效用为靶标：从追求“诊断神器”转向成为“治疗助手”。重点应该是帮助医生为患者选择最合适的治疗方案。未来的研究应该把脑扫描直接嵌入药物临床试验中，看它能否真正指导用药选择。
   

2. 深化表型，跨模态、跨时间整合：

• 社会决定因素不应仅被视为混杂因素，而应作为因果链的组成部分予以严谨测量和显式建模。

• 影像学应与学习、信念更新和控制等计算模型结合。这个“中间层”能将行为算法描述与神经实现联系起来，从而超越基于症状的分类，提出更清晰的假设并提高可解释性。

• 借鉴神经病学、痴呆等领域，进步将依赖于多模态整合——将神经影像与分子、数字和行为标记物联系起来，而非追求单一模态的突破。

• 大多数现有影像发现是横断面的。捕捉个体内部轨迹的纵向成像，尤其是与电子健康记录中的长期临床结局整合时，可能提供更多信息。

验证靶点参与与药效学：影像学在药物研发中已证明其价值——验证药物是否作用于预期靶点、量化剂量-占有率关系、描绘下游网络效应。这些方法能提高候选化合物筛选的成功率、优化剂量并指导研发决策。

构建跨物种机制桥梁：跨物种映射研究有望促进药物发现和病理生理学理解。通过比较神经解剖学和功能对齐方法，开始描绘跨物种间同源的皮层下回路，从而在动物模型与人类神经影像发现之间建立正式的转化联系。

提高方法学严谨性：增加样本量；预注册分析计划；使用透明、标准化的处理流程；进行外部模型验证；共享数据与代码；发表阴性结果。这些工作虽不易，但却是任何工具进入临床前所必需的。

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