NCB | 何立/周庆华/郭炫团队发现MISO蛋白通过形成膜微域调控线粒体形态和mtDNA稳态

线粒体作为真核细胞内主要的代谢与信号中枢，其功能障碍与超过40%的人类疾病有关。近年多项研究发现，线粒体网络内部存在显著的空间异质性，不同区域具备特化的功能。例如，内质网-线粒体接触位点参与调控脂质交换、钙信号传导、线粒体分裂及线粒体DNA（mtDNA）复制；线粒体与溶酶体、高尔基体及脂滴的接触也可影响其动态变化与代谢状态；此外还存在专门合成脯氨酸和鸟氨酸的线粒体亚群，以及在细胞衰老或营养胁迫条件下形成的用于蛋白质降解的特殊区室（MDC）；弓形虫感染则能在动物细胞中诱导产生特异性的线粒体外膜结构（SPOTs）。此前活细胞成像研究揭示了一种称为“外周分裂”（peripheral fission）的线粒体行为，可将受损组分隔离至小片段以供选择性降解。后续研究进一步发现，在特定内膜应激条件下，线粒体能够形成富含形态调控蛋白MTFP1的小型线粒体（SMEM，small MTFP1-enriched mitochondria）。然而，此类特殊线粒体区室形成的分子机制尚不明确。

2025年12月15日，中国科学技术大学何立、暨南大学周庆华与锦州医科大学郭炫团队合作，在NatureCellBiology在线发表了题为MISO regulates mitochondrial dynamics and mtDNA homeostasis by establishing membrane subdomains的研究论文。该研究从果蝇中发现一种新的线粒体形态调节蛋白MISO，该蛋白及其哺乳动物同源蛋白均具有在线粒体末端形成特殊膜微域的功能；在受到内膜应激时，MISO蛋白会积累并聚集于线粒体末端，形成膜微域，从而产生富含mtDNA的小型线粒体（SMEM），并藉此调控线粒体形态与mtDNA稳态。该研究综合运用果蝇与哺乳动物细胞模型，系统阐明了SMEM线粒体生成的分子机制，在线粒体功能分区、线粒体形态调控及mtDNA稳态维持之间建立了直接联系。

该研究首先通过对果蝇进行遗传筛选，发现了一个在肠道干细胞中富集、功能未知的果蝇蛋白CG30159。进一步研究揭示，该蛋白定位于线粒体内膜，并参与调控果蝇肠道干细胞中线粒体的形态。有趣的是，该蛋白在线粒体中的分布并不均匀，而是呈现点状聚集模式，因此被命名为MISO（Mitochondrial Inner-membrane Subdomain Organizer）。

后续实验表明，MISO是一个在多细胞动物中保守的蛋白，其哺乳动物同源蛋白同样具有在线粒体中聚集并调控线粒体动态的能力。具体机制上，MISO通过与MTFP1相互作用，招募FIS1-DRP1复合物以促进线粒体分裂，同时抑制线粒体融合。此外，MISO是SMEM形成的充分必要因子：其缺失完全阻断SMEM的产生，而过表达则可直接诱导SMEM形成。此前研究提示SMEM是介导mtDNA通过溶酶体降解的重要途径，该研究进一步证实，MISO水平的变化确实能够影响mtDNA的拷贝数。

更重要的是，MISO蛋白的稳定性受到线粒体内膜应激信号的调控：在正常线粒体中，MISO半衰期较短（约10小时），而在mtDNA受损时，其稳定性显著提高（半衰期超过24小时）。这表明MISO的稳定性调控是线粒体响应内膜应激的一种新机制。值得注意的是，MISO并不响应线粒体解偶联或呼吸链抑制引起的应激，其表达水平特异性地受mtDNA损伤及线粒体嵴结构破坏的调控，提示其上游可能存在尚未被揭示的特异性损伤感知与质量控制机制。

最后，该研究发现MISO蛋白属于SPFH（Stomatin、Prohibitin、Flotillin 和HflK/C）蛋白家族，该家族成员普遍具有寡聚化及在细胞膜表面形成“脂筏”结构的能力。尽管线粒体膜因缺乏胆固醇而传统上被认为无法形成经典的“脂筏”，该研究发现MISO能形成稳定的多聚体，且在其形成的膜微域中心磷脂大量富集，提示MISO可能通过结合心磷脂在膜上构建特殊的线粒体“脂筏”结构。该研究通过构建MISO突变体，进一步显示其C末端结构域在膜微域的形成及膜间相互作用过程中发挥了主要功能。

综上，本研究初步揭示了一条内膜应激感知→MISO蛋白稳定→膜微域组装→线粒体动态重塑→mtDNA清除的分子通路。这一发现不仅为理解线粒体质量控制和mtDNA稳态维持提供了新的视角，也为未来在动物体内深入解析线粒体膜微域的形成机制及其生物学功能奠定了重要基础。

图1：MISO蛋白在线粒体内膜应激的条件下发生积累和聚集，形成富含mtDNA的SMEM小线粒体，并最终从线粒体末端脱落进入溶酶体降解。

在该研究的基础上，关于MISO的功能与调控仍有许多关键问题有待解答： MISO如何精确地分别调控促分裂因子FIS1与促融合因子OPA1，其具体机制尚不明确；作为一个线粒体内膜蛋白，MISO如何将信号传递至外膜并协调分裂/融合过程，相关的分子机制仍有待揭示；MISO诱导膜微域形成的具体生物物理机制尚不清楚，特别是心磷脂在此过程中的具体作用，以及其C端结构域如何通过聚集与膜结合能力驱动线粒体内膜的结构重塑；最后，尽管在正常生理条件下MISO并非必需（MISO缺失的果蝇和小鼠仍可存活并具有生育能力），但先前研究提示其表达水平与肿瘤、癫痫、酒精成瘾等多种疾病存在关联，因此，这条由MISO介导的线粒体应激通路是否在特定的病理或应激状态下被激活并发挥作用，亦值得未来进一步探索。

中国科学技术大学的博士张悦为本文第一作者，中国科学技术大学的何立教授、暨南大学的周庆华教授、锦州医科大学的郭炫研究员为本文共同通讯作者。

https://www.nature.com/articles/s41556-025-01829-0

制版人： 十一

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