上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
B 细胞耗竭疗法，在多发性硬化症（MS）中具有疗效，但部分患者仍会出现复发，凸显了更精准干预的必要性。
2026 年 7 月 21 日，魏茨曼科学研究所的研究人员在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Localized PD-1 CAR T therapy reprograms neuroinflammation 的研究论文。
该研究发现了多发性硬化症患者脑脊液中鉴定出了PD-1+Tfh 样细胞亚群，这类细胞是驱动中枢神经系统局部 B 细胞活化和抗体产生的关键致病节点。研究团队进一步开发了PD-1 靶向的 CAR-T 细胞以选择性清除这些 PD-1+ CD4 T 细胞，同时局部释放IL-10，将促炎的疾病相关小胶质细胞表型向修复/抗炎方向转化，同时减少 CAR-T 细胞耗竭并减少系统性细胞因子释放风险。
这种“清除+修复”的治疗策略，将“清除致病细胞”与“免疫重编程”相结合，突破了既往单纯耗竭疗法的局限，在多种神经炎症小鼠模型中不仅减轻了疾病严重程度，还通过局部免疫重编程实现了长期的微环境修复，为多发性硬化症等神经免疫疾病提供了新一代精准干预方案。
多发性硬化症（MS）是年轻成年人中最常见的神经系统疾病之一，全球受影响人数超过 250 万。该疾病以炎症、脱髓鞘和神经退行性变为特征，表现为进行性的功能障碍。
多发性硬化症的病因具有多因素性，由遗传易感性和环境因素共同作用所致。遗传易感位点在多种免疫细胞类型中富集，尤其与 B 细胞和小胶质细胞密切相关。HLA II 类基因座（主要由 HLA-DRB1 驱动）在多发性硬化症中具有最高遗传风险，尤其是在欧洲血统人群中尤为显著。此外，强有力的证据还表明，EB 病毒（EBV）是多发性硬化症发病过程中的关键环境诱因。
目前，针对进行性的多发性硬化的治疗选择仍然有限。Ocrelizumab（奥瑞利珠单抗）是目前唯一获得美国 FDA 批准用于原发性进行性多发性硬化症的重组人源抗 CD20 单克隆抗体。尽管已有多种疗法用于早期疾病阶段，但部分患者仍持续表现出临床或亚临床的疾病活动，并不断累积残疾。中枢神经系统（CNS）病灶中 T 细胞的浸润，以及多发性硬化症与 HLA II 类分子的强烈关联，长期以来提示CD4 T 细胞是重要的致病驱动因素，可能通过在中枢神经系统内识别抗原发挥作用。然而，广泛的 CD4 T 细胞耗竭策略，并未带来显著的临床获益。
CAR-T 细胞疗法在针对 B 细胞介导的自身免疫疾病的临床试验中展现出良好前景，因其能够主动迁移至中枢神经系统，成为单克隆抗体之外颇具吸引力的替代方案。事实上，靶向 CD19 或 BCMA 的 CAR-T 细胞已在多发性硬化症及其他神经炎症疾病中显示出初步的安全性和疗效。在肿瘤学领域，细胞因子“武装”技术通过增强 CAR-T 细胞的扩增、持久性和效应功能，显著改善了其治疗效果。
然而，在自身免疫疾病中，目前尚不清楚哪些细胞因子能够在不加重组织炎症的前提下增强 CAR-T 细胞治疗活性。
为发现新的治疗靶点，研究团队构建了非炎症性对照组以及多发性硬化症或其他神经炎症疾病患者的脑脊液、脑组织和血液的单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）图谱。研究团队发现，在多发性硬化症患者的脑脊液中，存在疾病相关的类别转换型免疫球蛋白 G 阳性（IgG+）B 细胞和浆细胞富集现象。无偏分析鉴定出一种罕见的、在疾病中富集的活化状态 T 细胞受体（TCR）限制性 PD-1+ 滤泡辅助性 T 细胞（Tfh）样细胞亚群（属于 CD4 T 细胞），该亚群具有招募 B 细胞的特征。为靶向这一细胞亚群，研究团队开发了PD-1 靶向的 CAR-T 细胞，其具有炎症响应性和 IL-10 装甲结构，可选择性清除致病性的PD-1+CD4 T 细胞，并局部释放IL-10，以局部调控病变的中枢神经系统组织。
该策略有效清除了致病性的 PD-1+ CD4 T 细胞，减轻了中枢神经系统（CNS）的炎症反应，并减少了 B 细胞和浆细胞的浸润。IL-10 的递送进一步提高了疗效，通过将疾病相关的小胶质细胞的表型向修复方向转变，减轻了 CAR-T 细胞的耗竭，并最大限度地减少了全身性细胞因子的暴露，从而在多种小鼠神经炎症模型中改善了临床结局。
该研究的核心发现：
单细胞建模揭示了多发性硬化症中枢神经系统组织中的疾病相关免疫通路；
PD-1+ Tfh 样细胞标记了多发性硬化中致病性的 T 细胞-B 细胞信号轴；
PD-1 靶向的 CAR-T 细胞可清除致病性 CD4 T 细胞并抑制神经炎症；
炎症调控的 IL-10 局部递送可重塑中枢神经系统免疫微环境。
总的来说，该研究发现了多发性硬化症中与疾病相关的 T 细胞亚群，揭示了多发性硬化症中存在于中枢神经系统内的适应性免疫通路，并进一步构建了可编程的 PD-1 靶向的 CAR-T 细胞，通过将致病性细胞的清除与局部免疫重编程相结合，改善多发性硬化症的治疗。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00756-7
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