Cell Metabolism：中山大学潘超云团队等揭示抗抑郁药物增强卵巢癌化疗敏感性的机制

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

实体瘤的治疗耐受性常源于癌细胞中同源重组（Homologous Recombination，HR）修复能力的增强，但该通路的系统性调控机制尚不明确。

2025 年 12 月 17 日， 中山大学中山医学院潘超云团队联合中山大学附属第一医院刘军秀/李洁团队及华中科技大学同济医院高庆蕾团队（李洁、卢靖怡、郑翠苗、黄茜、李浩源为论文共同第一作者），在 Cell 子刊Cell Metabolism上发表了题为：Serotonin-licensed macrophages potentiate chemoresistance via inositol metabolic crosstalk in ovarian cancer 的研究。

该研究首次揭示外周血清素（5-HT）通过肿瘤相关巨噬细胞（TAM）增强肿瘤细胞的 DNA 同源重组修复，导致卵巢癌化疗耐药的作用机制，并创新性地提出将常用的 SSRI 类抗抑郁药物氟西汀作为化疗增敏剂的潜在治疗策略。

在这项最新研究中，研究团队发现了一类对血清素（5-HT，也叫做5-羟色胺）敏感的肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated Macrophage，TAM）亚群，通过协调肌醇代谢互作增强癌细胞的同源重组修复能力。该 TAM 亚群在对化疗响应较差的卵巢肿瘤中显著富集。

从机制来说，外周血清素通过 HTR7 受体激活这类 TAM，触发富含肌醇代谢酶 PI4K2A 和 ITPKC 的分泌。这些代谢酶通过细胞外囊泡（EV）递送至癌细胞，提升核内肌醇-1,3,4,5-四磷酸（IP4）水平，IP4 直接结合 MRE11 蛋白并促进其与 DNA 的结合，从而增强同源重组修复。

使用选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）氟西汀阻断外周血清素，可消除 TAM 来源的肌醇代谢酶递送，增强肿瘤对顺铂/PARP 抑制剂（PARPi）的敏感性。

该研究的核心发现：

• 血清素响应的 HTR7+ 肿瘤相关巨噬细胞可增强卵巢肿瘤中的同源重组修复；

• 血清素激活的巨噬细胞分泌细胞外囊泡以提高癌细胞中的 IP4 水平；

• IP4 与 MRE11 结合，以增强其 DNA 结合活性并促进同源重组修复；

• 氟西汀破坏血清素增强的同源重组修复并增强化疗效果。

总的来说，该研究首次揭示了“神经递质-免疫细胞-代谢互作-肿瘤 DNA 损伤修复”跨系统的调控轴，还提出了 SSRI 类抗抑郁药物作为化疗增敏剂的潜在应用策略，展现了超越癌细胞自主调控范畴的可靶向同源重组修复调控新路径。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00495-4