上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
实体瘤的治疗耐受性常源于癌细胞中同源重组（Homologous Recombination，HR）修复能力的增强，但该通路的系统性调控机制尚不明确。
2025 年 12 月 17 日， 中山大学中山医学院潘超云团队联合中山大学附属第一医院刘军秀/李洁团队及华中科技大学同济医院高庆蕾团队（李洁、卢靖怡、郑翠苗、黄茜、李浩源为论文共同第一作者），在 Cell 子刊Cell Metabolism上发表了题为：Serotonin-licensed macrophages potentiate chemoresistance via inositol metabolic crosstalk in ovarian cancer 的研究。
该研究首次揭示外周血清素（5-HT）通过肿瘤相关巨噬细胞（TAM）增强肿瘤细胞的 DNA 同源重组修复，导致卵巢癌化疗耐药的作用机制，并创新性地提出将常用的 SSRI 类抗抑郁药物氟西汀作为化疗增敏剂的潜在治疗策略。
在这项最新研究中，研究团队发现了一类对血清素（5-HT，也叫做5-羟色胺）敏感的肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated Macrophage，TAM）亚群，通过协调肌醇代谢互作增强癌细胞的同源重组修复能力。该 TAM 亚群在对化疗响应较差的卵巢肿瘤中显著富集。
从机制来说，外周血清素通过 HTR7 受体激活这类 TAM，触发富含肌醇代谢酶 PI4K2A 和 ITPKC 的分泌。这些代谢酶通过细胞外囊泡（EV）递送至癌细胞，提升核内肌醇-1,3,4,5-四磷酸（IP4）水平，IP4 直接结合 MRE11 蛋白并促进其与 DNA 的结合，从而增强同源重组修复。
使用选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）氟西汀阻断外周血清素，可消除 TAM 来源的肌醇代谢酶递送，增强肿瘤对顺铂/PARP 抑制剂（PARPi）的敏感性。
该研究的核心发现：
血清素响应的 HTR7+ 肿瘤相关巨噬细胞可增强卵巢肿瘤中的同源重组修复；
血清素激活的巨噬细胞分泌细胞外囊泡以提高癌细胞中的 IP4 水平；
IP4 与 MRE11 结合，以增强其 DNA 结合活性并促进同源重组修复；
氟西汀破坏血清素增强的同源重组修复并增强化疗效果。
总的来说，该研究首次揭示了“神经递质-免疫细胞-代谢互作-肿瘤 DNA 损伤修复”跨系统的调控轴，还提出了 SSRI 类抗抑郁药物作为化疗增敏剂的潜在应用策略，展现了超越癌细胞自主调控范畴的可靶向同源重组修复调控新路径。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00495-4
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