Science子刊：下一代CAR-T来了，更安全、更有效

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12月10日，发表在Science Translational Medicine杂志上的一项研究中，来自南加州大学Keck医学院的一个科学家团队开发了一种新型CAR-T细胞，其能够在小鼠体内引发一种更受控制的抗癌免疫反应，即不仅能有效杀死癌细胞，包括那些通常逃避检测的癌细胞，而且毒副作用更少。这一突破成果有望带来更加安全，且减少复发的CAR-T细胞疗法。

革命性的CAR-T细胞疗法已经改变了白血病、淋巴瘤等血癌的治疗，但仍面临一些重大挑战。例如，大约30%-50%接受CAR-T细胞治疗的患者在治疗一年内复发，此外，细胞因子风暴等副作用可能是致命的。这些问题通常源于诸如CAR-T细胞在体内存活时间不够长、癌细胞变得难以识别以及治疗相关的毒性等问题。

CAR-T细胞在细胞表面表达一种受体，该受体能够识别癌细胞及细胞内激活免疫反应的信号分子。为了解决现有CAR-T细胞疗法的安全性和有效性问题，来自Keck医学院的研究团队专注于设计第二部分——细胞内部信号机制，并开发出了STEM（Synthetic TCR signaling for Enhancing Memory T cells）技术。

在小鼠模型中，STEM-engineered CAR-T细胞在多个方面优于传统CAR-T细胞：它们存活时间更长，保持在一种更健康的记忆样状态（这有助于它们存活下来，并对复发的癌症做出反应），甚至能消灭那些通常逃避现有CAR-T细胞疗法检测的癌细胞。

目前美国FDA批准的所有CAR-T细胞产品都使用相同的信号蛋白CD3ζ来激活T细胞以攻击癌症。虽然它们通常能很好的发挥作用，但CAR-T细胞会很快失去“力量”，可能无法在体内存活很长时间，这意味着一些患者的癌症会复发。为了寻找更安全、更有效的替代方案，研究人员筛选了早期参与T细胞信号传递过程的分子——帮助指导T细胞保持激活的强度和时间的蛋白质。

最终，一种名为ZAP70的分子脱颖而出（能强烈激活CAR-T细胞但不过度刺激它们）。研究人员测试了这种分子的几种形式，发现其中一种被称为ZAP327的分子在安全性和效力之间提供了最好的平衡。然后，研究小组用ZAP327取代了CD3ζ，创造了下一代CAR-T细胞。

ZAP70的鉴定与表征（来源：Science Translational Medicine）

接下来，研究人员在小鼠模型中测试了新的CAR-T细胞，将它们与传统的、FDA批准的CAR-T细胞和其他最近设计的CAR-细胞进行比较。与FDA批准的CAR-T细胞和其他新设计CAR-T相比，STEM-engineered CAR-T细胞的抗癌表现一样好，甚至更好，并且保持其抗癌能力的时间更长。

ZAP327 CAR-T细胞在体内产生更少的细胞因子，但表现出强大的抗肿瘤活性（来源：Science Translational Medicine）

更重要的是，STEM-engineered CAR-T细胞对于“低抗原”癌细胞也表现得更好。T细胞更难发现和杀死这类癌细胞。

此外，研究显示，在小鼠模型中，新一代CAR-T细胞产生更少的细胞因子。这表明它们可能比现有疗法更安全。

1928ZAP327 CAR-T细胞在体内增加了干细胞样记忆T细胞的数量，增强了T细胞的效力。（来源：Science Translational Medicine）

在机制方面，研究发现，ZAP327结构域下调了TCR信号，增加了干细胞样记忆T细胞的数量，并通过氧化磷酸化途径表现出与记忆T细胞相关的代谢特征。

基于这些令人鼓舞的早期结果，研究小组计划进行一项临床试验，在患者身上测试STEM-engineered CAR-T细胞。此外，团队正在开发能同时识别多个癌症靶点的下一代CAR-T细胞（从而更好地区分癌细胞和健康细胞），以及基于STEM的TCR-T疗法。

参考资料：

[1]https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adz0529

[2]https://keck.usc.edu/news/usc-researchers-develop-next-generation-car-t-cells-that-show-stronger-safer-response-in-animal-models/

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