哈佛大学新研究：特定大肠杆菌产生的毒素会这样攻击DNA并导致癌症相关突变！在年轻肿瘤患者中更常见

在肠道中，特定的大肠杆菌会产生一种名为colibactin的强效毒素。这种高度不稳定的细菌产物会导致DNA突变。长期以来，科学家们猜测这种潜伏在肠道的毒素有可能导致DNA损伤，进而驱动结直肠癌的进展。不过，由于其分解速度快，科学家始终难以获得足量的产物进行研究，从而明确这一猜想。

在新一期《科学》期刊上，由哈佛大学领衔的研究团队捕捉到colibactin损伤DNA、导致癌症相关突变的确切机制，为理解肠道菌群如何影响癌症风险提供了重要线索。

为了绕过colibactin“转瞬即逝”的障碍，最新研究的科研团队巧妙转换了思路：他们不再尝试分离纯化这种不稳定的毒素，而是直接在实验室中，将能产生colibactin的活细菌与短链DNA片段共培养。这样一来，毒素一经产生，就能立即作用于一旁的遗传物质，使得研究人员能够捕获并研究其造成的损伤。

通过这一策略，研究团队找到了colibactin攻击DNA的独特机制。与许多致癌物通常只损伤DNA双螺旋的一条链不同，这种毒素的破坏方式更为极端——它会在DNA的双链之间创建类似桥梁的连接，就像胶水一样将两条链粘合在一起。

每次细胞试图复制其基因组时，都需要将两条链解开，而毒素导致的交联会成为复制的巨大障碍。这种永久性的损伤会阻止细胞正确读取或复制其DNA，最终导致可能引发癌症的遗传错误。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

研究还发现，这种毒素的攻击并非随机，而是对富含腺嘌呤和胸腺嘧啶的DNA序列有着强烈的偏好，总是在特定的序列上形成交联。这种偏好恰好与在结直肠癌患者基因组中观察到的特定突变信号位置相对应。

为了找出这种选择性背后的原因，研究转向了结构生物学。利用核磁共振波谱技术，研究团队构建了colibactin-DNA交联损伤的结构模型。这一结构清晰地揭示了毒素“挑食”的真相。

在富含腺嘌呤-胸腺嘧啶的DNA片段中，DNA双螺旋的一侧有一个带有强烈负电荷的狭窄“凹槽”。而colibactin拥有一个不稳定、带正电荷的核心区域，其中的特定基团恰好能嵌入“凹槽”并紧密结合，这种完美匹配实现了精准攻击。

研究者指出，这项研究阐明了colibactin导致特定DNA突变的分子基础，为肠道菌群与癌症风险之间的直接关联提供了关键证据。值得注意的是，研究发现与colibactin相关的突变在年轻肿瘤患者中更为常见，这与肠道微生物组的大肠杆菌在生命早期富集相吻合，为理解早发性结直肠癌的环境风险因素提供了线索。

图片来源：123RF

此外，对毒素攻击机制和交联结构的认识，有助于未来开发新型诊断工具，用于筛查高风险人群。了解其核心区域与DNA结合的机制，还有助于设计能够中和该毒素的疗法，甚至可能通过改变饮食来减少特定的大肠杆菌数量，最终降低癌症风险。

参考资料：

[1] Erik S. Carlson et al, The specificity and structure of DNA cross-linking by the gut bacterial genotoxin colibactin, Science (2025). DOI: 10.1126/science.ady3571

欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。