Cell Genomics | 黄海亮等发现囊性纤维化易感突变竟能“反向保护”肠道

炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）是一类以慢性肠道炎症为特征的复杂疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎两大主要类型。其病因至今仍未完全明确，但遗传因素被视为重要驱动力。随着高通量测序技术的迅速发展，人类对IBD遗传机制的理解不断深化，超过200个与IBD相关的基因位点已相继被发现。

与此同时，囊性纤维化（Cystic Fibrosis，CF）作为一种由CFTR基因突变引起的常染色体隐性致命性疾病，其致病性突变通常导致氯离子通道功能缺失，进而影响肺部与胃肠道黏液分泌。令人关注的是，早期研究曾提示部分CFTR功能缺失突变可能降低IBD风险，但由于样本量有限、不同研究结论相互矛盾，这一假设始终未能得到确切证实。

近日， 美国Broad研究所黄海亮、Mark J. Daly和英国Wellcome Sanger Institute的Carl A. Anderson合作在Cell Genomics上发表了文章Cystic fibrosis risk variants confer protection against inflammatory bowel disease，通过对23万名研究对象的外显子测序数据分析发现引发囊性纤维化的CFTR致病突变，竟然在杂合状态下对IBD具有显著保护作用。这一发现不仅颠覆了人们对CFTR功能的传统理解，也为开发全新靶向IBD治疗策略开辟了可能性。

首先，研究团队将分析重点放在最常见的囊性纤维化致病突变——CFTR基因的deltaF508缺失上。在超过10万名欧洲祖源受试者的发现队列中，这一突变的杂合携带者在炎症性肠病中的发病风险显著降低。统计数据显示，deltaF508携带者发生IBD的风险下降约18%，对克罗恩病的保护作用更为突出，对溃疡性结肠炎也呈现一定程度的保护效应。更重要的是，研究者将潜在的囊性纤维化患者（即双等位突变者）全部剔除，从而确保所观察到的保护效应真实来自杂合状态，而非疾病状态本身的混杂。

接下来，为进一步验证这一趋势是否具有普遍性，研究团队将分析范围扩大到临床数据库CFTR2所收录的全部可致囊性纤维化的功能缺失突变。结果显示，共141种CF致病性变异在整体上均表现出稳定的保护作用，使IBD风险降低约15%。这一发现分别在Broad研究所与Sanger研究所的独立队列中得到高度一致的复制支持，并且对克罗恩病与溃疡性结肠炎两种亚型均具有显著影响。与此相反，那些不会导致囊性纤维化的普通变异则没有表现出任何保护迹象，为研究结论提供了强有力的对照。

其次，研究者从机制层面提出了这些突变可能发挥保护作用的多种假设。CFTR功能轻度下降可能会影响肠道黏液的水合状态，使黏液层更加稳定，有助于阻隔细菌与刺激物侵入肠上皮，从而减轻炎症反应。此外，功能部分受抑的上皮细胞在面对免疫刺激或氧化应激时可能表现出更温和的反应，避免过度炎症。“BEST4+肠上皮细胞”等高度表达CFTR的特定细胞类型也可能受到影响，从而参与维持肠道内环境稳态。与此同时，CFTR突变还可能通过调节离子通道或改变肠道微生物群的组成，间接减少肠黏膜损伤。

最后，本研究也揭示了精准突变注释在遗传学分析中至关重要的作用。作为对比，研究团队将临床注释体系与当下先进的人工智能突变预测模型AlphaMissense进行比较，发现尽管AI工具在大规模预测上具有优势，但其特异性仍明显不足。许多被AI预测为“可能致病”的变异实际上与CFTR功能无关，使其在基因负荷分析中的表现远弱于基于临床证据的CFTR2注释。这一结果不仅强调了临床数据库的重要性，也提示未来亟需开发更高精度的变异功能预测工具，以更准确地阐明罕见变异对疾病风险的影响。

总之，该研究 以遗传学证据证实，囊性纤维化的致病性CFTR突变在杂合状态下能够显著降低炎症性肠病风险，为理解IBD的发病机制提供了全新的生物学视角。研究不仅揭示了CFTR功能轻度下降可能带来的保护效应，也为未来开发组织特异性的CFTR调控药物提供了新的思路。同时，本研究强调了临床突变注释在遗传学研究中的不可替代价值，并提示提升AI预测工具的准确性仍是基因功能研究的重要方向。随着机制研究的深入，这一发现有望推动IBD治疗策略的创新，为全球患者带来新的希望。

https://www.cell.com/cell-genomics/fulltext/S2666-979X(25)00327-1

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