齐鲁，“神药”注册失败！

12月5日，NMPA通知件显示，齐鲁的注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠（GM1）补充申请未获批准。

经查该文号已到期，这也就意味着齐鲁这款GM1冻干粉就此正式退出市场。

不过齐鲁并非失去该品种，就在11月，齐鲁该品种小水针补充申请才刚获批。

简言之，齐鲁虽然丢了一个冻干粉，但成功保住了一个小水针。

齐鲁失去文号，源头在于2019年底国家药监局针对GM1生产企业下发的《关于单唾液酸四己糖神经节苷脂钠制剂启动确证性临床试验的通知》，该通知要求全部相关生产企业必须在三年内按要求完成符合现行要求的确证性临床试验。

三年过去并无企业完成，截至2024年底，也仅北京赛升一家完成。齐鲁因疫情原因，在山东省局的支持下与国家局沟通，两度延期，最终于24年9月提交补充申请，25年11月获批。

而除赛升、齐鲁两家外，其他企业则全部选择了放弃，截至目前均未进行申报，也未进行临床试验。

在此期间，西南药业和长春翔通药业批文先后到期，两家都选择了直接注销。

截至目前，GM1冻干粉仅剩哈尔滨医大药业一家持有；GM1注射液还剩北京赛升、齐鲁、哈尔滨医大药业、北京四环制药四家持有。

但这也就是短期内的竞争格局，哈尔滨医大药业、北京四环制药均未按要求做确证性临床，已经被部分省份暂停了挂网。

从时间来看，两家明年均有产品陆续到期，按此情形很难通过再注册。

照此推测，GM1的最终结局就是，仅剩注射剂一个剂型，只剩赛升和齐鲁两家竞争。

话说回来，为什么这个品种受到药监局如此强势的监管？

GM1，是一种从猪脑中提取的神经细胞功能物质，最早于20世纪90年代末由巴西企业引入我国，主要适用于中枢神经系统损伤。

GM1在神经科应用十分广泛，脑卒中、脊髓炎、创伤性脑损伤、脊髓损失等等疾病用药均有其身影，因此GM1在过去很长一段时间内，曾被奉为脑神经科的“万金油神药”，巅峰时期在国内年销售额接近百亿。

盈利能力强，行业影响力巨大。2015年，GM1合计年销售额高达94.81亿，彼时齐鲁占据最高市场份额，小水针加冻干粉合计超50亿。

这么“神”的药，怎么会被弃用？

事实上，GM1虽然临床应用广泛，但实际疗效却一直备受争议。以阿尔茨海默病和帕金森病为例，虽然部分研究提示GM1可能改善症状、延缓病程，但这些研究多为小样本、设计质量较低，偏倚风险高。

业内认为，根据目前药品审评标准，这些证据远不足支持其以新药获批。

除了疗效问题，GM1还存在非常严重的潜在安全风险。GM1存在神经系统不良反应，比如头晕、头痛、吉兰-巴雷综合征（GBS），尤其是GBS，是一种由免疫介导的急性炎性周围神经病，会损害脊神经根和周围神经，也可影响颅神经，甚至不可逆的瘫痪。

早在GM1引入中国前，意大利、德国等国就发现了这一问题，相继将其撤市，美国则从未批准过该类药物的上市许可。

显然国家药监局也注意到了GM1疗效及安全性问题，开始对GM1加强监管。

2016年，国家药监局要求在GM1说明书中增加GBS相关不良反应的警示内容。2017年，通报巴西、阿根廷的两款进口GM1药品存在质量安全风险，要求暂停销售。2019年，GM1被列入首批《国家重点监控合理用药药品目录》，2023年再次被列入第二批目录，进一步限制其临床使用。

GM1受到强监管，各地方医保迅速反应，到期的不再续约，未到期的发布调出目录，到2020年7月后，GM1就已不再是医保品种。

对一款临床使用场景局限于院内的产品，不在医保目录内且被列入重点监控影响巨大，2020年GM1销量开始断崖式下跌。

一代“万能神药”就此跌落神坛，从年销百亿跌到仅剩个位数，其中注射液市场更高，占据第一位的仍是齐鲁。

另外注意到，齐鲁还在进行注射液的“预防使用含紫杉醇（白蛋白结合型）方案治疗乳腺癌患者所致周围神经病变”的Ⅲ期临床试验，看来齐鲁不打算放弃这个品种，若成功，或许这款曾经的“万能神药”还有救。

参考：医学界、GMP行业行文、中国经营报

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