EMBO J丨汪妹/常港合作揭示m⁶A/IGF2BP3-DOT1L/HDAC11轴调控精子细胞组蛋白-鱼精蛋白替换的新机制

精子发生是哺乳动物维持雄性生育力的 关键生物学过程，包括精原细胞的自我更新与分化、精母细胞的减数分裂、以及精子成熟。其中 精子 成熟 指减数分裂后的圆形精子细胞经过变形，逐渐发育为可游动的长形精子的 过程 。 生精细胞发育 依赖 精密 的 RNA 代谢 网络 调控 ， 迄今为止 ， 已报道多个 RNA N6- 甲基腺苷（ m 6 A ） 调控蛋白 （ writer-eraser-reader 系统相关蛋白） ， 可在精原细胞向精母细胞分化阶段动态调控 m 6 A 修饰的 mRNA ， 以 保障精子发生正常进行【1】。 然而， 哪 些 m 6 A 识别蛋白 （ reader ） 负责调控 减数分裂后精子 成熟阶段 的 m 6 A 修饰的 m RNA ，及其 潜在的 生物学功能与 分子 机制 仍不清楚 。

近日 ，南方医科大学 汪妹 课题组 和 深圳大学 常港 课题组 在 The EMBO Journal 杂志在线发表了题为

IGF2BP3 recognizes m

6

A to regulate histone-to-protamine replacement during mouse sperm development

研究人员发现 Igf2bp3 缺失可导致雄性小鼠生育力下降甚至不育。机制研究表明， IGF2BP3 功能缺失会引发 其靶向 调控的 RNA 翻译异常上调，尤其是参与组蛋白 - 鱼精蛋白转换过程的关键 组蛋白修饰调控 因子 Dot1l 和 Hdac11 。 IGF2BP3 通过其对 RNA m 6 A 修饰的识别能力以及与伴侣蛋白 YBX2 的相互作用，以翻译抑制的方式调控蛋白表达。进一步实验证实，针对 Dot1l 和 Hdac11 的 siRNA 干预可在一定程度上挽救 IGF2BP3 缺失所致的精子发育缺陷 并使其生育力恢复 。

IGF2BP3 特异性表达于 小鼠精母细胞至早期伸长型精子细胞。 Igf2bp3 敲除 的雄性 小鼠 生育力下降甚至不育 ，附睾精子浓度及活力均显著降低 、形态异常， 表现出类似 人类 少弱畸形精子症的病理表型。 IGF2BP3 缺失 的 精子 核凝缩异常 ，进一步检测发现其 组蛋白 H4 乙酰化 水平下调、过渡蛋白 及鱼精蛋白 表达降低 、 组蛋白 在成熟精子中的异常残留， 表明 其 组蛋白 - 鱼精蛋白替 换 过程 出现障碍 。

研究人员联合 eCLIP-seq （ RNA 结合蛋白免疫沉淀测序）与 RNC-seq （核糖体结合 RNA 测序）技术分析， 发现 IGF2BP3 在圆形精子中的 核心靶标包括 Dot1l 、 Hdac11 等 组蛋白 - 鱼精蛋白替 换相关的关键 基因 。 IGF2BP3 作为 m 6 A 识别蛋白， 可 特异性识别 Dot1l 、 Hdac11 的 m 6 A 修饰位点，与 YBX2 形成复合体后抑制靶标 mRNA 翻译 。在 IGF2BP3 缺失的精子细胞中 ， DOT1L 和 HDAC11 则 异常积累 ， H3K79me2 和 H4Ac 水平失衡， 最终导致组蛋白 - 鱼精蛋白替换障碍 。 有趣的是， 在睾丸中注射 特异性靶向 Dot1l 与 Hdac11 的 siRNA 可以显著 提高 敲除小鼠精子 活力与数量， 并恢复雄性敲除小鼠的生育能力。

综上，该研究发现在精子细胞中高表达的m6A识别蛋白IGF2BP3通过协同YBX2对关键mRNA（如 D ot1l 、 H dac11 等）发挥翻译抑制的作用，以确保鱼精蛋白替换和精子成熟正确发生， 为深入理解 RNA m 6 A 修饰在精子发育及 雄 性生殖中的生物学意义提供了新的理论依据。

南方医科大学汪妹教授为 该论 文的 独立 通讯作者 ，长期致力于精子发生与男性不育机制研究（既往工作曾两次发表在 Cell Stem Cell【3,4】）。 南方医科大学 博士生 王大壮、 博士生 黄珍谊、周艺纯 硕士 、博士生陈沛言、深圳大学常港研究 员 并列 第一作者。 南方医科大学赵小阳教授、同济大学高亚威教授为文章提供了大量建设性的意见和建议， 北京大学刘君教授提供了 m 6 A-RNA 质谱实验的支持、 中国医学科学院基础 医学 研究所的余佳研究员和王芳研究员提供了 eCLIP -seq 技术和质粒的支持。

https://doi.org/10.1038/s44318-025-00659-y

制版人： 十一

参考文献

1. Lin, Z. et al. Mettl3-/Mettl14-mediated mRNA N(6)-methyladenosine modulates murine spermatogenesis.Cell research27 , 1216-1230 (2017).

2. Huang, H. et al. Recognition of RNA N(6)-methyladenosine by IGF2BP proteins enhances mRNA stability and translation.Nature cell biology20 , 285-295 (2018).

3. Wang, M. et al. Single-Cell RNA Sequencing Analysis Reveals Sequential Cell Fate Transition during Human Spermatogenesis.Cell stem cell23 , 599-614 e594 (2018).

4. Zhou, Q. et al. Complete Meiosis from Embryonic Stem Cell-Derived Germ Cells In Vitro.Cell stem cell18 , 330-340 (2016).

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