Sci Adv：为什么一生病就犯困？丹扬/姚园园团队揭示孤束核-臂旁核环路抑制去甲肾上腺素释放促进睡眠机制

生病时常感到嗜睡，这是一种保守的适应性反应有助于机体恢复。然而，介导“疾病诱发睡眠”的具体脑干神经环路长期不明。

基于此，2025年12月10日，美国加州大学伯克利分校神经科学系丹扬教授&深圳医学科学院姚园园教授研究团队在Science Advances杂志发表了“Brainstem circuit for sickness-induced sleep”揭示了疾病诱发睡眠的脑干神经环路。

在此，作者发现了一条起源于孤束核（NST）的脑干神经环路，该环路介导疾病诱发的非快速眼动（NREM）睡眠。利用活动依赖性基因标记技术标记了经脂多糖（LPS）注射激活的NST神经元，并证明通过化学遗传学手段激活这些神经元可显著促进NREM睡眠。这些NST神经元广泛投射至臂旁核（PB），而LPS激活的臂旁核神经元同样能促进NREM睡眠。通过光纤记录结合多种促觉醒神经调质的生物传感器，发现无论是LPS注射还是直接激活NST或臂旁核中的“疾病相关”神经元，均显著抑制了蓝斑核神经元诱发的去甲肾上腺素释放。这些结果表明，疾病诱发的NREM睡眠部分由一条调控神经调质信号传递的脑干环路所介导。

图一 孤束核中被疾病激活的神经元促进非快速眼动睡眠

为探究“生病时为何嗜睡”的神经机制，作者聚焦于NST中被疾病激活的一群神经元。他们利用TRAP2技术在小鼠感染模拟物LPS处理时特异性标记这些活跃的NST神经元，发现它们主要是谷氨酸能神经元。

随后实验表明：人为激活这些NST神经元（通过DREADD+ CNO），即使没有感染，也能显著增加NREM睡眠，减少觉醒和REM睡眠；抑制这些神经元，则能明显削弱LPS引起的嗜睡反应。

这说明：孤束核中这群被疾病激活的神经元，既是诱发NREM睡眠的“足够条件”，也是LPS致睡效应的“必要环节”，它们构成了疾病诱发睡眠的关键神经环路节点。

图二 孤束核中表达Adcyap1的神经元促进非快速眼动睡眠

先前研究发现，孤束核中有两类神经元可能参与疾病反应：一类表达Adcyap1（编码PACAP肽）调控多种生病时的行为；另一类表达Cartpt（编码CART肽），除了调节心血管功能也能促进睡眠。

作者进一步分析发现：在LPS（模拟感染）激活的孤束核神经元中，绝大多数都属于Adcyap1阳性神经元，只有少数是Cartpt阳性。

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接着他们用化学遗传学方法操控Adcyap1神经元：

激活这些神经元，小鼠即使没生病也会明显增加NREM睡眠、减少清醒和REM睡眠；抑制它们，则能显著削弱LPS引起的嗜睡反应。

这些结果和之前直接操控“被LPS激活的神经元”所得结论高度一致，说明：Adcyap1阳性神经元正是孤束核中介导“生病嗜睡”的关键细胞群体。

图三 孤束核至臂旁核的投射促进非快速眼动睡眠

为了弄清楚孤束核中“生病时被激活、能促睡”的Adcyap1神经元是通过哪条通路起作用的，作者先用病毒标记了它们的投射路径，发现这些神经元的轴突广泛投射到多个脑区，包括臂旁核、下丘脑、丘脑、蓝斑等与觉醒和睡眠调控相关的区域。

接着，他们重点测试了其中几个关键靶区：当用光遗传技术特异性激活孤束核→臂旁核的投射时，小鼠的NREM睡眠显著增加，清醒明显减少；但刺激投向室旁丘脑或腹外侧导水管周围灰质的通路则没有明显影响睡眠。

这说明，孤束核促睡作用主要通过臂旁核实现。

进一步验证发现：在LPS处理后，臂旁核中确实有一群神经元被激活；人为激活这群神经元，同样能促进NREM睡眠、抑制觉醒和REM睡眠，效果和刺激孤束核→臂旁核通路完全一致。

综上，孤束核Adcyap1神经元通过投射到臂旁核，驱动疾病状态下的嗜睡反应，这条“孤束核→臂旁核”通路是生病时想睡觉的关键神经环路。

图四 NST→PB环路介导疾病诱发的去甲肾上腺素抑制与NREM睡眠增加

既然激活孤束核的Adcyap1神经元能像生病一样增加NREM睡眠，作者想知道：这是否与抑制大脑中“提神”的去甲肾上腺素（NE）系统有关？

他们设计了一套精密实验：在小鼠中同时操控孤束核Adcyap1神经元（用CNO化学激活）和蓝斑核NE神经元（用激光光遗传刺激），并在蓝斑核和前额叶皮层植入NE传感器，实时监测NE释放。

结果发现：激活孤束核Adcyap1神经元后，蓝斑核被激光激发时释放的NE显著减少，效果和注射LPS（模拟感染）几乎一样。

进一步研究发现，臂旁核（孤束核的下游）也参与其中：被LPS激活的臂旁核神经元会直接投射到蓝斑核，并靠近NE神经元；当人为激活这些臂旁核神经元时，同样能强烈抑制NE释放，且促进NREM睡眠。对照组（未表达激活工具的小鼠）则无此效应。

生病时，孤束核→臂旁核这条通路被激活，进而“关掉”蓝斑核的去甲肾上腺素系统，降低大脑警觉性从而让人想睡觉。这解释了为何“一生病就犯困”，其实是大脑主动抑制了清醒信号。

总之，本研究揭示了一条从NST→PB的关键神经通路，该通路通过抑制蓝斑核去甲肾上腺素（LC-NE）系统的活性，介导疾病状态下的NREM睡眠增加。值得注意的是，LC-NE系统不仅受外周免疫信号调控，还受到脑内固有免疫细胞：小胶质细胞的影响。作为核心的促觉醒调质，去甲肾上腺素因此成为连接外周炎症、中枢免疫与睡眠稳态的重要枢纽。这一发现不仅阐明了“生病嗜睡”的神经-免疫整合机制，也为理解机体如何在疾病中协调恢复需求与睡眠调控提供了新的理论框架。

文章来源

10.1126/sciadv.ady0245

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