华西医院罗奎/敬静团队开发创新纳米药物，成功逆转腺苷介导的三阴性乳腺癌免疫抑制

三阴性乳腺癌（TNBC）作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，长期以来面临治疗手段有限、易复发转移的困境。近年来，利用免疫原性细胞死亡效应联合免疫疗法的策略为TNBC治疗带来了新希望，然而由腺苷介导的免疫抑制微环境却成为制约疗效的关键瓶颈。近日，华西医院罗奎/敬静团队在知名期刊《eBioMedicine 》（柳叶刀子刊）发表最新研究内容：开发了一种能够响应肿瘤微环境刺激的纳米药物，通过协同化学-免疫治疗策略，成功逆转了腺苷介导的免疫抑制，为三阴性乳腺癌治疗提供了新的方向。

创新设计：纳米药物的设计突破

腺苷驱动的免疫抑制为化疗联合A2AR/A2BR阻断治疗三阴性乳腺癌的协同作用奠定基础

在TNBC的免疫抑制机制中，腺苷信号通路是近年来备受关注的关键因素。研究表明，TNBC组织中腺苷A2A受体和A2B受体的表达显著上调。研究团队设计了一种pH/组织蛋白酶B双响应的纳米药物POEGDE@A，用于共同递送免疫原性细胞死亡诱导剂表阿霉素（EPI）和腺苷受体拮抗剂AB928。

这一纳米药物具有独特的线性-树枝状聚合物结构，通过环氧乙烷功能化甲基丙烯酸酯单体构建而成，平均流体动力学直径约为85.5纳米，能够在血液循环中保持稳定。

纳米药物的智能响应特性使其在正常组织中保持惰性，而在肿瘤微环境的酸性条件和高水平组织蛋白酶B作用下，可精准释放药物有效载荷。

机制解析：协同治疗机制的双重优势

POEGDE@A的构建、表征及体外免疫激活效应

POEGDE@A纳米药物的核心优势在于其协同治疗机制。一方面，EPI诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡，释放肿瘤相关抗原和损伤相关分子模式，激活先天性和适应性免疫反应。

另一方面，AB928有效阻断腺苷与A2A/A2B受体的结合，逆转免疫抑制微环境，显著增强EPI引发的免疫激活效果。

实验证明，这种协同作用不仅促进树突状细胞成熟和抗原呈递，还显著增加了细胞毒性CD8+T细胞的肿瘤浸润，同时减少粒细胞性髓系来源抑制细胞等免疫抑制细胞的积聚。

实验验证：从体外到体内的显著疗效

POEGDE@A联合抗PD-1疗法的抗肿瘤效果

在4T1三阴性乳腺癌荷瘤小鼠模型中，POEGDE@A表现出卓越的抗肿瘤效果。与游离EPI相比，POEGDE@A的肿瘤生长抑制率从49.6%提高至72%。

当POEGDE@A与抗PD-1抗体联合使用时，肿瘤生长抑制率进一步提升至79%，并显著延长了小鼠的生存期。

重要的是，这种纳米药物系统还显示出良好的生物安全性。游离EPI和AB928联合用药会导致小鼠体重严重下降（7天内下降15%）甚至死亡，而POEGDE@A治疗组小鼠体重稳定，主要器官未发现明显病理损伤。

免疫荧光分析进一步证实，POEGDE@A治疗组肿瘤组织中钙网蛋白暴露和HMGB1释放显著增加，CD8+T细胞浸润水平也从15.2%提高至26.5%，表明免疫原性细胞死亡和抗肿瘤免疫应答均得到有效激活。

POEGDE@A联合抗PD-1诱导的抗肿瘤免疫应答评估

未来展望：纳米药物在TNBC治疗中的潜力

这项研究代表了针对三阴性乳腺癌的纳米药物设计重要进展。通过精准靶向腺苷介导的免疫抑制机制，该策略成功将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，为免疫治疗创造了有利条件。未来TNBC治疗将更加注重肿瘤微环境的调控，而智能纳米药物将成为实现这一目标的关键工具。

纳米药物的精准递送特性有望显著提高治疗效果，同时降低系统性毒性。随着更多研究成果的积累，三阴性乳腺癌患者有望迎来更有效、更安全的治疗选择。

https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(25)00503-1/fulltext

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