Immunity | 广州医科大学张玉霞等合作破译新生儿致命肝病新机制

全身性轮状病毒(RV)感染给新生儿带来了巨大的健康挑战，但其潜在的发病机制仍不清楚。

2025年12月8日，广州医科大学张玉霞、陈章华、温哲、周文浩共同通讯在Immunity（IF=26.3）在线发表题为“A dysregulated hepcidin-iron axis impairs antiviral immunity and induces lethal liver pathology in neonates”的研究论文，该研究发现铁调素-铁轴失调损害抗病毒免疫并诱导新生儿出现致死性肝脏病变。该研究首次系统揭示了新生儿系统性轮状病毒感染，铁代谢紊乱导致抗病毒免疫失效及肝损伤的核心机制，并为胆道闭锁等新生儿疾病提供了新的治疗靶点。

轮状病毒(RVs)是一种双链RNA (dsRNA)病毒，可在全球5岁以下儿童中引发危及生命的胃肠炎。它们感染肠细胞，通过肠细胞破坏、肠分泌和肠神经系统激活引发腹泻。目前有两种美国许可的口服疫苗:RotaTeq(2/4/6个月时注射3剂)和Rotarix(2/4个月时注射2剂)，可分别将5岁以下儿童的胃肠炎发病率降低68.4%和63.6%。RV还会导致全身性感染，包括神经系统疾病、肝炎、胆汁淤塞、胆道闭锁（BA）、1型糖尿病（T1D）、呼吸系统疾病、心肌炎、肾衰竭和血小板减少。然而，疫苗接种无法保护全身性症状，如1型糖尿病或白发性疾病。理解系统性发病机制对于改善婴儿疾病管理至关重要。

虽然轮状病毒通常会在较大的儿童中引起自限性胃肠炎，但新生儿会出现严重的表现，包括血性粘液样大便和不稳定的生命体征，但仍未受到当前疫苗接种方案的保护。轮状病毒与新生儿重症监护病房(NICU)婴儿(3-28天)的病理性黄疸有关，其严重性与年龄相关，在鼠模型中重现:新生BALB/c小鼠(0-2天)出现钡样胆道梗阻，而较大的幼鼠(4-14天)仅出现腹泻，成年鼠(> 21天)仍无症状。免疫功能正常的宿主新生儿对全身感染易感性的机制仍不清楚。

机理模式图（图源自Immunity）

BA是一种梗阻性胆管疾病，每5，000–18，000名新生儿中就有1人患有该病。虽然有些病例表现出先天性肝外异常，但BA通常是非孟德尔遗传的，类似于一种复杂的性状，其病因包括新生儿感染、免疫调节障碍和遗传易感性。尽管标准的Kasai肝门肠吻合术可缓解胆管梗阻，但BA婴儿患者经常出现并发症，如生物失调、病理生物积聚和复发性细菌性胆管炎，大多数患者也是如此尽管病毒感染与BA发病有关，但RV与胆汁淤积和肝衰竭的联系机制仍不清楚。

在这里，研究人员表明，在RV感染的新生小鼠和胆道闭锁(BA)婴儿中，发现持续的I型干扰素(IFN-I)信号上调肝细胞和TREM2+巨噬细胞中hepcidin的表达。这损害了SLC40A1介导的铁排泄，导致脂质过氧化和铁下垂介导的组织损伤。在骨髓细胞Slc40a1缺陷的小鼠中，铁积累促进了库普弗细胞中RV复制和IFN-I活化。阻断IFN-I-hepcidin信号和铁螯合减少小鼠RV诱导的组织损伤。叶酸抑制小鼠的IFN-I-hepcidin-铁信号传导，在一项开放性临床试验中，BA婴儿补充叶酸可降低胆管炎和肝移植率。该研究表明铁调素-铁失调在新生儿RV感染中起着关键作用，并揭示了BA和其他RV相关新生儿疾病的治疗靶点。

本研究由广州医科大学附属妇女儿童医疗中心牵头，联合国内外多家研究机构共同完成。徐艳慧、陈西茜、方榕丽、王晓蕾、张艳芳为共同第一作者。张玉霞教授、陈章华教授、温哲教授和周文浩教授为共同通讯作者。

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00503-5