减肥神药光环褪去，GLP-1药物面临三大未解难题

（来源：MIT TR）

近期，减重药物又一次登上了新闻头条。先是传来消息，推出 Mounjaro 和 Zepbound 的礼来，成为全球首家市值突破 1 万亿美元的医疗健康公司。

这两款药物分别用于治疗糖尿病和肥胖，每年为公司带来数十亿美元收入。其他 GLP-1 受体激动剂也已经被批准，包括与 Mounjaro、Zepbound 具有相同活性成分的药物，可用于降低超重或肥胖人群心梗和中风的风险。许多人还寄望于，这些看似“神药”的 GLP-1 类药，未来能用于治疗神经系统疾病，乃至药物成瘾障碍。

但近期的另一组消息则给这股乐观情绪泼了些冷水，GLP-1 药物似乎并不能帮助阿尔茨海默病患者；而在怀孕前停用药物的人，孕期体重可能出现危险幅度的反弹。一些研究者还担心，产后女性为了减掉孕期体重而使用这些药物时，对其中潜在风险缺乏了解。

所有这些新发现，其实都在提醒我们：围绕这类药物，仍存在大量未知。我们不妨系统梳理一下，GLP-1 受体激动剂身上尚未被解答的关键问题。

GLP-1 是什么？

胰高糖素样肽-1（GLP-1）是一种由肠道分泌的激素，主要作用是帮助调节血糖。但后来的研究发现，它的影响远不止于此。多伦多大学内分泌学家 Daniel Drucker 研究这一激素已数十年。他指出，GLP-1 的受体遍布多种器官，也广泛存在于大脑之中。

GLP-1 受体激动剂药物，简单说就是在模拟这种激素的作用。此类药物已经有不少：例如司美格鲁肽（semaglutide）、替尔泊肽（tirzepatide）、利拉鲁肽（liraglutide）和艾塞那肽（exenatide），它们以 Ozempic、Saxenda、Wegovy 等品牌名上市，其中部分已被写入糖尿病治疗指南。

不过，由于这类药物还能显著抑制食欲，它们迅速在减重领域走红。研究发现，许多为控制糖尿病或减肥而用药的人，会出现一些意料之外的附加效果：例如情绪好转，心理状态改善，或者对吸烟、饮酒的兴趣下降。动物实验也显示，这些药物似乎能促进脑细胞生长。

到这里为止，故事听起来相当诱人。但接下来，就是那些尚未厘清的灰色地带了。

它们真的对大脑有益吗？

礼来的竞争对手诺和诺德，生产 GLP-1 药物 Wegovy 和 Saxenda。该公司近期开展了一项口服司美格鲁肽的临床试验，受试对象为既有阿尔茨海默病、又伴有轻度认知障碍或轻度痴呆的患者。这是一项安慰剂对照试验，共纳入 3808 名志愿者。

结果却不尽如人意：在这些服药受试者中，药物似乎并没有延缓阿尔茨海默病的进展

这一消息让科研界颇为沮丧。Drucker 形容：“这有点让人心碎。” 尽管他也承认，自己本来也没指望看到一个干净利落的大胜利。阿尔茨海默病本身就极难治疗，等到患者被明确诊断时，大脑往往已经遭受了相当程度的损伤。

即便如此，他和不少同行都还不愿完全放弃希望。毕竟，多项研究提示：GLP-1 能减轻大脑炎症，改善神经元的健康状态，也似乎能优化脑区之间的信号交流。Drucker 认为，这些证据都指向一个结论——从机理上说，GLP-1 药物“应该”对大脑有益。未来不排除这样一种可能：它们或许不能治疗已经发生的阿尔茨海默病，却有机会在认知功能尚且正常的人群中，发挥延缓发病风险的作用。

孕前、孕期、产后使用：安全吗？

近期公布的另一批研究，则把聚光灯投向围绕妊娠期使用 GLP-1 药物的问题。

目前的正式建议是：如果计划怀孕，应在受孕前大约两个月停用这类药物。原因部分来自动物实验，有研究提示这类药物可能影响胎儿发育；但更根本的原因是：缺乏在人类妊娠人群中的系统安全性研究

在普通人群中，我们已经看到一个趋势：许多把 GLP-1 用作减肥手段的人，一旦停药，就会在不久后重新长回大量体重。因此，本周发表在《美国医学会杂志》上的一项研究，在孕妇人群中观察到类似情况，其实并不算出乎意料。

研究显示，那些在怀孕前使用过 GLP-1 药物的女性，孕期平均比未用药者多增加约 3.3 公斤体重。此外，她们发生妊娠期糖尿病、高血压相关妊娠并发症，甚至早产的风险，也略有升高。

乍一看，这些结果确实让人紧张。但另一项在今年 8 月发表的研究却给出了几乎相反的图景。在那项研究中，怀孕前用过 GLP-1 的女性，反而表现出较低的上述风险。

如果你感到困惑，不知道该如何理解这些互相“打架”的数据，你绝不是唯一一个。事实上，目前没有人能给出明确答案：在备孕期，GLP-1 药物究竟该不该用、能不能用？如果能用，停药的时间窗口如何把握？在整个孕期，它们是否全程都应被禁用？

另一项研究则把视角拉到了产后阶段。研究发现，在丹麦，越来越多的女性在分娩后使用 GLP-1 药物，以减掉孕期增加的体重。Drucker 说，他在日常问诊中也经常被问到类似问题。

然而，产后是一个复杂而敏感的时期：身体和激素水平都在剧烈变化，母婴建立联结、哺乳开始，大脑的部分神经回路也在“重塑”。目前我们完全不知道，GLP-1 药物是否会、以及如何会干扰这些过程。

人们能否安全停药？何时、如何停？

近日还有一项研究也再次提醒我们，GLP-1 药物已是当今医学研究最热门的话题之一，需要关注的是：当人们停用替尔泊肽时，会发生什么。

在这项试验中，所有参与者首先连续用药 36 周。此后，一半人继续服用替尔泊肽，另一半则改用安慰剂，再持续 52 周。在最初的 36 周里，参与者的体重和心血管指标都明显改善。

然而，到了研究结束时，那些改用安慰剂的人中，大多数已经重新长回最初减掉体重的 25% 以上；其中约四分之一的人，反弹回来的体重超过减重总量的 75%；还有 9% 的人，最终体重甚至比试验开始时更高。与此相伴的是他们的心血管健康状况也出现了恶化。

这是否意味着，一旦开始用这类药物，就要吃一辈子？科学界目前并没有答案。长期用药是否安全，同样是未知数。答案很可能因人而异，取决于用药者的年龄、基础健康状况，以及用药的首要目的是控制糖尿病、降低心血管风险，还是单纯为减重。

除此之外，还有更多尚未厘清的问题：

• GLP-1 在治疗物质使用障碍方面看起来颇有希望，但真实疗效和适用人群仍不明确；
• 越来越多的儿童和青少年开始使用这类药物，我们不知道这会对他们的长期发育和健康造成怎样的影响；
• 对于本身体重并不超标，却为了微调身材而使用 GLP-1 的人群，我们更不清楚这些药物在十年、二十年尺度上会带来什么样的后果。

今年早些时候，Drucker 在加州一场星光熠熠的典礼上，获得了生命科学领域的突破奖。他回忆说：“很多好莱坞明星都走过来对我说，‘太感谢你了。’”紧接着他补了一句：“其实，这里面有不少人，并不是真的需要用这些药。”

在掌声与光环之外，GLP-1 药物留下的，既有改变疾病谱的巨大潜力，也有与之相匹配的巨大未知。眼下，我们能做的，也许是在兴奋与谨慎之间，找到一条尽可能清醒、稳妥的中间道路。

1.https://www.technologyreview.com/2025/11/28/1128511/what-we-still-dont-know-about-weight-loss-drugs/