Nat Neurosci：为什么我们总爱说“等等，让我想想”？匹兹堡大学团队揭示犹豫行为相关神经环路机制

在日常生活中，我们常会因不确定而“犹豫”比如面对选择时停顿、观望、迟迟不行动。这种犹豫并非简单的迟钝，而是大脑主动调控的结果。其潜在的神经环路机制却知之甚少。

基于此，2025年12月5日，匹兹堡大学精神病学系Eric A. Yttri研究团队在nature neuroscience杂志发表了“The striatal indirect pathway mediates hesitation”揭示了纹状体间接通路介导犹豫。

作者提出了一种新的实验范式，能够在小鼠中诱发犹豫行为，并发现这种犹豫是由背内侧纹状体中的间接通路（而非直接通路）神经元所介导的。这些结果确立了间接通路在不确定性条件下抑制行动的新作用。

图一 纹状体间接通路介导不确定性引发的犹豫行为

研究人员开发了一种新范式在小鼠中诱发犹豫行为。他们用三种音调分别代表“无奖赏”“确定奖赏”和“不确定奖赏（50%概率）”并以伪随机方式播放。结果发现，小鼠在听到确定奖赏或无奖赏音调后约400毫秒内就开始舔舐（期待奖赏），但在听到不确定音调时会明显延迟舔舐数百毫秒，这正是自发犹豫的表现。

进一步实验表明，这种犹豫依赖于意外遇到不确定性：当音调变得可预测（如连续10次相同音调）时，犹豫消失；而当不确定奖赏的概率从50%提高到66%（不确定性降低）时，犹豫程度也随之减弱。

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那么，大脑如何编码这种犹豫？研究团队记录了背内侧纹状体中上千个神经元的活动，发现其中一类“对不确定性敏感”的神经元在不确定音调出现时被特异性激活且其活跃程度越高，小鼠舔舐越少，说明这些神经元的活动与犹豫行为直接相关。相比之下，编码奖赏价值或其他信息的神经元则无此关联。此外，这类“犹豫神经元”在背内侧纹状体中显著多于腹内侧区域，提示该脑区在调控犹豫中起关键作用。

图二 间接通路神经元特异性编码犹豫行为

研究人员利用转基因小鼠，通过光遗传技术分别标记了纹状体中的间接通路（A2a阳性）和直接通路（Drd1阳性）神经元，并记录它们在不同音调提示下的活动。结果显示，虽然两类神经元大多都对奖赏价值有反应，但对“不确定性”敏感的神经元在间接通路中占比（32%）远高于直接通路（10%）。

更重要的是，在不确定试次中，只有那些对不确定性有反应的间接通路神经元的活动越强，小鼠舔舐行为就越少，即表现出明显的犹豫；而直接通路神经元无论在哪种试次中，其活动都与行为无显著关联。

这表明：背内侧纹状体的间接通路神经元特异性地参与调控犹豫行为，具备介导犹豫的神经基础。

图三 操控背内侧纹状体间接通路中型多棘神经元的活动可改变犹豫行为

为了检验纹状体间接通路是否在犹豫中起因果作用，研究人员在小鼠执行听觉决策任务时，利用光遗传技术特异性激活或抑制背内侧纹状体的间接通路中型多棘神经元。

结果发现：在呈现不确定奖赏线索时，激活这些神经元会显著延迟舔舐启动，加剧犹豫；而抑制它们则完全消除犹豫。这种效应具有高度特异性：在确定有奖赏或无奖赏的试次中，操控间接通路不影响行为且仅在线索呈现期（即决策初期）有效，说明其作用针对“犹豫”本身，而非后续动作执行。相比之下，无论在何种试次或时间窗口，操控直接通路神经元均未改变犹豫行为，表明其在此过程中不起作用。

进一步实验显示，腹外侧纹状体的间接或直接通路虽能双向调控舔舐频率，但不参与犹豫调控。因此，只有背内侧纹状体的间接通路神经元特异性介导犹豫。

总结

犹豫有助于在不确定时争取思考时间，提升决策准确性。本研究发现背内侧纹状体间接通路特异性介导这一过程，提示其可能与皮层-纹状体决策环路协同作用，为理解正常与病理性决策提供新线索。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41593-025-02135-6

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