Cell Death Differ丨冉杰/刘敏团队揭示纤毛稳态调控的新机制—犹素化修饰拮抗泛素化修饰促进IFT88稳定性

纤毛是一 种基于微管骨架的亚细胞结构 ，广泛存在于大多数真核细胞中 。作为细胞的“信号枢纽”， 纤毛 在调控 Hedgehog 、 Wnt 等多种关键信号转导通路和细胞 活动 中扮演着核心角色 ，其 结构异常或功能障碍导致纤毛病 的发生【1】。 然而，目前 对于 纤毛稳态调控 的分子网络及其在纤毛病发生发展中的作用机制尚未完全解析。

蛋白质翻译后修饰 是调控纤毛蛋白质复杂性和维持组织完整性的核心机制之一【2】。犹素化修饰 ( UFMylation) 是一种新型的 蛋白质翻译后修饰 ，其过程 涉及泛素样修饰蛋白 UFM1 与靶蛋白的共价结合【3】。研究表明 犹素化修饰 与多种人类疾病有关，但其 修饰 底物 及其生物学功能在很大程度并不 明确 。

近日 ，山东师范大学冉杰/刘敏团队在 Cell Death & Differentiation 杂志上发表题为 UFL1-mediated UFMylation antagonizes IFT88 ubiquitination and degradation to maintain ciliary homeostasis 的文章。该研究揭示了犹素化修饰在维持纤毛稳态中的关键作用。犹素连接酶UFL1通过调控纤毛内运输蛋白IFT88的犹素化修饰水平，以保证纤毛正常的组装和功能。

在 该项研究中，研究人员通过构建 Ufl 1 敲除小鼠，并分析多个纤毛依赖性组织的结构和功能，发现 Ufl 1 敲除小鼠存在 生殖率下降、脑室增宽、骨骼发育异常、视网膜功能损伤、心脏和肾脏结构和功能的异常等多种纤毛病相关表型。 此外，发现 U FL1 定位于纤毛基体处，对于组织中的多纤毛和初级纤毛的结构和功能 的 维持至关重要。 机制层面的深入探索发现，纤毛组装与维持的关键蛋白 IFT88 是 UFL1 的底物，其 572 位赖氨酸（ K572 ）是发生 犹素化 修饰的关键位点。

进一步的研究揭示了一个精妙的“阴阳”调控机制： IFT88 的 犹素化修饰 与泛素化修饰相互拮抗。具体而言， UFL1 介导的 犹素化修饰 竞争性地抑制了泛素连接酶 PJA2 对 IFT88 的泛素化修饰，从而阻止了 IFT88 通过蛋白酶体途径被降解，增强了其稳定性。为了验证这一机制，研究人员构建了 IFT88 的 K572R 点突变体。实验证明，与野生型相比， IFT88-K572R 突变体蛋白稳定性更高，且在 UFL1 缺失的情况下，能更有效地挽救纤毛缺陷。

综上所述，这项工作 揭示了 犹素化 修饰在纤毛生物学中的关键功能，并阐明了其通过拮抗泛素化降解以稳定 IFT88 蛋白的全新分子机制。这项工作不仅拓展了我们对 犹素化修饰 生物学意义的认知，也为 纤毛病 的诊断和治疗提供了新的理论基础和潜在的干预策略。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01625-1

制版人：十一

参考文献

1. Hilgendorf KI, Myers BR, Reiter JF. Emerging mechanistic understanding of cilia function in cellular signalling. Nat Rev Mol Cell Biol 2024, 25 (7) : 555-573.

2. Ran J, Zhou J. Post- t ranslational m odifications in c ilia and c iliopathies. Adv Sci 2025, 12 (31) : e16562.

3. Komatsu M, Inada T, Noda NN. The UFM1 system: Working principles, cellular functions, and pathophysiology. Mol Cell 2024, 84 (1) : 156-169.

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