上海
在脊椎动物胚胎发育过程中，造血干祖细胞（ Hematopoietic Stem and Progenitor Cells,HSPCs）起源于主动脉区域中的生血内皮（ Hemogenic Endothelium, HE ），通过内皮-造血转化（ Endothelial-to-Hematopoietic Transition,EHT）过程生成【1】。这一过程的顺利进行依赖于精细调控的炎症信号：适度的炎症有助于 HSPC 的生成，而过度的炎症则会导致造血缺陷【2, 3】。然而，内皮细胞如何主动抑制过度炎症以维持造血微环境的稳定，尚不明确。
2025 年 1 2 月 5 日 ，刘峰团队 在 PNAS 上发表题为
Ace2 safeguards embryonic hematopoietic stem and progenitor cell production by restraining Nlrp3-mediated pyroptosis的研究论文，揭示了血管紧张素转换酶2Ace2）在胚胎造血过程中的关键保护作用。该研究发现， Ace2 通过抑制 NLRP3–Caspase-1 信号通路和细胞焦亡（ pyroptosis ），维持生血内皮的正常功能和 HSPC 的产生。
研究人员首先在斑马鱼和小鼠模型中系统分析了 ace2 的表达与功能。结果显示， ace2 在内皮细胞中高表达，尤其在主动脉腹壁区域富集。通过基因敲降和基因敲除实验，发现 Ace2 缺失会导致 HSPC 数量显著减少，并伴随生血内皮标志物（如 runx1 、 gata2b 等）表达下降，表明其影响 HE 和 HSPC 的 特化。
机制研究表明， Ace2 缺失会引起内皮细胞中 NLRP3 信号通路的异常激活，进而触发 Caspase-1 依赖的细胞焦亡【4】。转录组分析和蛋白检测均显示， Ace2 缺陷的细胞内 NLRP3 、 cleaved Caspase-1 和 IL-1β 等焦亡相关分子显著上升。通过药物抑制 NLRP3 （ MCC950 或 UK5099 ）或 Caspase-1 （ Z-VAD-FMK 或 Belnacasan ），均可有效恢复 Ace2 缺陷胚胎中的 HSPC 数量，证实该通路在 Ace2 调控造血中的 重要 地位。
作为肾素 - 血管紧张素系统（ RAS ）的关键酶， Ace2 可将促炎性的 Angiotensin II 转化为抗炎性的 Angiotensin-(1-7)【5】。研究人员发现，外源性补充 Ang-(1-7) 可显著抑制 NLRP3 活化 ， 降低炎症因子表达，并成功挽救 Ace2 缺陷引起的造血 缺陷 表型 。由此 说明 ， Ace2 通过其酶活产物 Ang-(1-7) 发挥抗炎与造血保护作用。
此外，研究团队在小鼠胚胎 AGM 区进行的体外功能实验 证明 Ace2 敲低显著损害内皮 - 造血转化过程和 CD45⁺ 造血细胞的生成， 验证了 Ace2 在哺乳动物造血过程中的保守性。
该研究首次揭示了Ace2在胚胎期造血过程中的关键作用（图1），阐明“ACE2/Ang-(1-7)–NLRP3–焦亡”信号轴通过维持血管内皮微环境稳定，保障HSPC正常发育。该工作不仅有助于深入理解炎症信号对造血过程的调控，也为炎症相关的血液疾病及干细胞再生医学提供了潜在的治疗靶点。
图 1. Ace2 调控造血干祖细胞产生 的模式图
刘峰研究员为通讯作者 ， 实验室 博士 毕业 生 夏均 、 山东大学生命科学学院 硕士研究生申凌雪 、 中科院动物所博士 研究生 刘怡宁 为该论文的共同第一作者 ； 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王璐研究员 也做出重要贡献。 感谢 南方科技大学温子龙 教授 和中国科学院 神经科学研究所 杜久林研究员 在实验材料方面的帮助。
原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.251564112
制版人： 十一
参考文献
[1] J. Y. Bertrand et al. , Haematopoietic stem cells derive directly from aortic endothelium during development.Nature464 , 108-111 (2010).
[2] Q. He et al. , Inflammatory signaling regulates hematopoietic stem and progenitor cell emergence in vertebrates.Blood125 , 1098-1106 (2015).
[3] R. Bogeska et al. , Inflammatory exposure drives long-lived impairment of hematopoietic stem cell self-renewal activity and accelerated aging.Cell Stem Cell29 , 1273-1284 e1278 (2022).
[4] P. Yu et al. , Pyroptosis: mechanisms and diseases.Signal Transduct Target Ther6 , 128 (2021).
[5] R. A. Santos et al. , Angiotensin-(1-7) is an endogenous ligand for the G protein-coupled receptor Mas.Proc Natl Acad Sci U S A100 , 8258-8263 (2003).
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