抗癌新突破“免疫疗法”为何对肾癌无效？从T细胞“疲惫”到肿瘤“筑墙”，三大机制告诉你如何联合反击！

一、 抗癌“奇迹”背后的阴影：免疫疗法为何会失效？

近年来，肾细胞癌（RCC）的治疗迎来了革命性的突破。对于晚期或转移性的肾癌患者来说，**免疫检查点抑制剂（ICIs）**的出现，如同在绝境中点燃了一束希望之光 。它不再是传统的放化疗，而是通过“唤醒”人体自身的免疫细胞，让它们重新识别并清除癌细胞 。

在过去，晚期肾癌主要依赖干扰素等非特异性免疫疗法和靶向血管内皮生长因子（VEGF）的药物，但疗效往往不尽如人意 。而以PD-1/PD-L1和CTLA-4为代表的ICIs，通过解除T细胞（免疫系统的“特种兵”）的“刹车” ，让它们重新恢复活力，成功为许多患者带来了更长的生存期和更高的客观缓解率 。

然而，并非所有人都如此幸运。

【真实案例】李大爷的故事：希望与困境

家住南方某市的李大爷今年68岁，患有晚期透明细胞肾癌。李大爷原本体质健壮，但近两年开始出现反复腰痛，确诊时癌细胞已转移。医生根据他的病情，制定了PD-1抑制剂联合靶向药物的治疗方案。

治疗初期，效果出奇的好。短短几个月，李大爷体内的肿瘤明显缩小，生活质量也大大提高，全家人都松了一口气。可好景不长，一年后复查时，影像学结果显示，原本被控制住的肿瘤再次开始生长，甚至出现了新的病灶。李大爷的免疫治疗，似乎“失灵”了。

李大爷的遭遇并非孤例 。尽管ICIs带来了希望，但原发性抵抗（一开始就无效）和获得性抵抗（初期有效后又进展）这两大难题，正成为当前肾癌免疫治疗的巨大障碍 。免疫疗法这条路，我们才刚刚走到一半。

二、 肿瘤内部的三大“内鬼”：免疫抵抗的微环境陷阱

为什么被“唤醒”的免疫T细胞，最终还是会对癌细胞束手无策？

答案藏在一个复杂而狡猾的**肿瘤微环境（TME）**中 。想象一下，TME就是癌细胞精心设计的“战场”，它在这里部署了重重陷阱和“内鬼”，专门用来压制和诱骗我们的免疫T细胞。

研究揭示，肾癌微环境中的三大“内鬼”是导致免疫抵抗的核心机制：

1. 免疫细胞中的“叛徒”：巨噬细胞和调节性T细胞

在肿瘤微环境里，有些本应是免疫“友军”的细胞，却被癌细胞策反，成了“叛徒” 。

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：它们是巨噬细胞的一种，在肿瘤的诱导下，不仅不攻击癌细胞，反而帮助癌细胞招募血管，重塑细胞外基质（ECM），并且表达大量的PD-L1，直接抑制T细胞的活性，协助肿瘤生长和扩散 。

调节性T细胞（Tregs）：它们是免疫系统中的“维稳部队”，主要负责防止免疫过度攻击，但在肿瘤微环境中，它们被大量招募，过度行使抑制功能，让本该冲锋陷阵的T细胞彻底“熄火” 。

这就像一场内战，T细胞不仅要面对癌细胞的正面攻击，还要应付来自“友军”的背后压制 。

2. 肿瘤的“工程队”：癌相关成纤维细胞（CAFs）

癌相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤微环境中的“工程队” 。它们被炎症信号激活后，主要干两件事：

修建物理“高墙”：它们大量分泌细胞外基质（ECM），在T细胞和癌细胞之间建立起致密的物理屏障，阻碍T细胞渗透到肿瘤内部进行杀伤，造成免疫“排斥”现象 。

制造“毒素”：它们分泌VEGF、FGF2等多种细胞因子，不仅促进肿瘤血管的异常生长（为肿瘤提供养分），还会招募更多的免疫抑制细胞（如TAMs和Tregs），进一步加剧免疫抑制 。

李大爷的肿瘤之所以复发，很可能就是因为CAFs为癌细胞打造了坚不可摧的“堡垒” 。

3. 战场中的“疲惫”与“缺氧”：代谢重编程

癌细胞是代谢高手。它们在快速增殖的过程中，会使肿瘤内部出现**缺氧（Hypoxia）和高乳酸（Lactate）**的恶劣环境 。

T细胞“疲惫”：这种高乳酸、营养缺乏的环境，会加速T细胞的**“疲惫”功能障碍**，让它们失去杀伤力，彻底“罢工” 。

肿瘤“盾牌”增强：缺氧环境会激活癌细胞内的HIF-1α等信号通路，进而上调PD-L1的表达。这相当于癌细胞给自己披上了一层更厚的“盾牌”，让ICIs的药物更难起作用 。

总之，ICIs虽然解除了T细胞的“刹车”，但肿瘤微环境却通过多重手段，给T细胞设置了“路障”、“内鬼”和“毒气”，让抗癌战斗功亏一篑 。

三、 联合反击：突破免疫抵抗的新策略

既然抵抗是多机制协同作用的结果，那么破解之道也必须是**“联合反击”** 。医学界正在积极探索各种组合疗法，以期从多个维度瓦解肾癌的免疫抵抗 。

1. 组合拳：双重检查点阻断

这是最直接的升级战术：既然PD-1是“刹车”，CTLA-4也是“刹车”，那就同时按下两个开关！

PD-1抑制剂（如Nivolumab）+ CTLA-4抑制剂（如Ipilimumab）：临床试验（CheckMate 214）结果证实，这种双重阻断方案，在许多中高危肾癌患者中，比传统的靶向药物Sunitinib具有更优异的长期总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），在某些亚组中效果尤其突出 。它能更彻底地激活CD4/CD8 T细胞，增强免疫反应 。

2. “拆墙”与“通渠”：ICI与靶向药的协同作战

这是当前最主流、最有效的联合策略，主要目的是解除肿瘤微环境的物理和血管屏障：

ICI + 血管生成抑制剂（TKI/Anti-VEGF）：靶向药物，如Axitinib、Cabozantinib、Lenvatinib等，最初用于抑制肿瘤血管生长 。但现在研究发现，它们有更重要的作用：

改善T细胞渗透：它们能使肿瘤周围的血管**“正常化”**，改善血液灌注，让免疫T细胞更容易渗透到肿瘤深处 。

减少免疫抑制：它们可以减少VEGF的产生，进而减少免疫抑制细胞（如Tregs）的生成，削弱肿瘤的“工程队” 。

多项关键临床试验（如KEYNOTE-426、CLEAR、CheckMate 9ER）的结果均表明，ICI与TKI的联合方案（如Pembrolizumab+Axitinib、Lenvatinib+Pembrolizumab、Nivolumab+Cabozantinib），在客观缓解率和无进展生存期上，都显著优于传统单药 。这证明了“拆墙”与“放兵”的联合战术是行之有效的 。

3. 前瞻性思考：精准制导和生物指纹

未来，治疗的焦点将转向个体化和精准制导。

生物标志物指导：目前，PD-L1表达等单一标志物尚不能完全准确预测疗效 。未来的策略需要整合多组学（Multi-omics）分析、人工智能（AI）和复杂的生物指纹，来识别每个患者体内最主要的抵抗机制（到底是CAF筑墙为主？还是TAM压制为主？） 。

肠道微生物的调控：令人惊讶的是，肠道菌群也被发现是免疫疗法疗效的重要影响因素 。特定的益生菌群落与更好的疗效相关，而抗生素导致的菌群失调则可能削弱ICIs的效果 。通过调节肠道微生物，有望为部分患者恢复免疫疗法的敏感性 。

总结与展望

肾细胞癌的免疫治疗已经从“经验主义”进入了“精准医学”的新阶段。ICIs是改变战局的关键，但肿瘤微环境的复杂抵抗机制是横亘在临床医生和患者面前的最大挑战 。

李大爷的故事提醒我们，即使是顶尖的治疗方案，也可能遭遇“水土不服”。未来的希望在于：通过整合双重免疫阻断、TKI等“拆墙通渠”药物，以及人工智能和生物标志物指导的个体化治疗 ，我们最终将能够找到瓦解肿瘤“内鬼”和“堡垒”的最佳组合，为每一位肾癌患者量身定制最有效的“联合反击”策略 。唯有深入了解生物学机制，才能真正将免疫疗法的潜能完全释放 。

参考资料：Darzi A, Shokouhfar M, Farajee N, Ghafari A, Deldar F, Eini P, Vanan AG, Bahrami N. Immune checkpoint inhibition in renal cell carcinoma: Mechanisms of resistance and emerging therapeutic strategies. Biomed Pharmacother. 2025 Dec 4;193:118875. doi: 10.1016/j.biopha.2025.118875. Epub ahead of print. PMID: 41349248.

声明：本文旨在科普最新医学研究进展，具体用药和治疗方案请务必咨询专业医疗机构和医生。