《Cell》大脑总钻牛角尖？康奈尔大学团队揭示裸盖菇素实现活动依赖的神经环路重构

2025年12月6日，康奈尔大学Alex C. Kwan在Cell发表：Psilocybin triggers an activity-dependent rewiring of large-scale cortical networks，揭示了致幻剂裸盖菇素触发大规模皮层网络的活动依赖性重构。

裸盖菇素（赛洛西滨）在治疗精神疾病方面展现出广阔前景。单次给予裸盖菇素即可诱导小鼠内侧前额叶皮层锥体神经元树突棘的结构重塑。这些树突棘会接受来自突触前神经元的支配，但这些输入的来源尚未明确。在此，利用单突触狂犬病毒示踪技术绘制了投射至前额叶皮层锥体神经元的全脑输入分布图谱。作者发现，裸盖菇素对神经连接的影响具有网络特异性：它增强了来自感知区域和内侧脑区（相当于默认模式网络的同源区域）向皮层下靶区的信息传递通路，同时削弱了参与皮层-皮层反复环路的输入连接。本研究揭示了裸盖菇素对大规模皮层网络连接性的调控作用，并表明通过调节神经活动可有效塑造由致幻剂引发的神经可塑性。

图一 全脑追踪药物诱发的单突触输入差异

作者利用一种改造过的狂犬病毒结合特定的辅助病毒，在小鼠大脑中精确追踪了投射到背内侧前额叶皮层的神经输入。这种方法只标记与目标神经元直接形成突触连接的上游神经元。实验中，先在特定类型锥体神经元中表达病毒所需的受体和辅助蛋白再给予裸盖菇素（1 mg/kg）或生理盐水，24小时后注射狂犬病毒，确保所标记的连接反映的是药物引起的改变。

结果：

裸盖菇素能特异性重塑大脑网络连接，增强来自感知和默认模式网络同源区域对皮层下结构的输入，同时削弱皮层内部反复环路的连接。这种重构依赖于药物诱发的神经活动：若在给药时抑制某一上游脑区的活动，重连就不会发生。裸盖菇素选择性重塑小鼠前额叶PT神经元的输入：增强来自感知和内侧网络（如体感皮层、丘脑、后扣带皮层）的连接，削弱来自外侧前额叶、海马和杏仁核等区域的输入。这种活动依赖的、网络特异性重构强化自下而上信息流，抑制内部反复环路，可能介导其抗抑郁等治疗效应。

图二 裸盖菇素对两类主要锥体神经元的输入具有相反作用

裸盖菇素对大脑前额叶中两类主要的锥体神经元PT和IT神经元产生了截然相反的影响。PT神经元主要向丘脑、脑干等皮层下区域发送信号，而IT神经元则主要在大脑皮层内部（包括左右半球）进行沟通。

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结果：

研究发现，在给予裸盖菇素后，PT神经元接收了更多来自感觉、视觉和内侧脑区（如后扣带回）的输入，但减少了来自情绪相关区域（如杏仁核、海马和外侧前额叶）的连接；而IT神经元的情况正好相反：它们减少了来自感觉运动区的输入，反而增强了与外侧和腹内侧前额叶等高级调控区域的联系。全脑分析显示，对于大多数脑区，如果它对PT神经元的输入变强，对IT神经元的输入就变弱，反之亦然，两者变化高度负相关。这说明裸盖菇素不是简单地打开或关闭大脑连接，而是精密地重新分配信息流：一边加强感知与皮层下通路（可能促进对外界的新鲜感知），一边调整皮层内部的调控网络（可能削弱固有的负面思维循环）。这种双向、对立的神经环路重塑，可能是裸盖菇素快速改善抑郁等精神症状的关键机制。

图三 裸盖菇素给药后，RSP对内侧前额叶PT Fezf2神经元的输入显著增强

作者发现，裸盖菇素能够增强后扣带皮层（RSP）对内侧前额叶PT神经元的输入。

结果：

通过双光子成像技术，观察到给药后第1天和第3天，RSP向这些神经元的轴突终末密度显著增加。进一步使用光遗传学结合电生理记录方法验证了这种结构变化伴随着功能上的增强：裸盖菇素处理后，来自RSP的兴奋性突触电流在PT神经元中显著增强，并且这种效应具有细胞类型特异性即主要影响PT神经元而非其他类型的锥体神经元。此外，实验还表明这种增强可能是因为突触前递质释放概率增加。总的来说，裸盖菇素不仅增加了RSP到PT神经元的物理连接，还增强了这条路径的功能连接，这可能是其改变意识状态和情绪调节的关键机制之一。这些发现提供了关于裸盖菇素如何具体作用于大脑网络的新见解。

图四 化学遗传抑制RSP可阻断裸盖菇素诱导的神经环路重塑

作者用化学遗传技术在裸盖菇素起效时关闭小鼠RSP的神经活动，发现原本被药物增强的RSP→前额叶PT神经元连接不再增强，说明这种重塑依赖于RSP自身的活动。而其他脑区的输入变化不受影响，表明裸盖菇素对不同通路的调节是局部且活动依赖的，只有活跃的上游区域才能被强化。这证明，裸盖菇素并非被动改变结构，而是通过神经活动动态雕刻特定环路。

综上所述，裸盖菇素通过活动依赖的可塑性重塑大脑网络，包括削弱皮层内反复环路，这可能正是其治疗作用的基础。该发现为理解致幻剂快速抗抑郁、抗焦虑的机制提供了关键基础，并支持将调控特定神经活动模式作为未来精神疾病治疗的新策略。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.11.009

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