Nature Communications|中国医学科学院/北京协和医学院多团队系统解析H5流感病毒抗原进化关键主导位点

高致病性禽流感（HPAI）H5病毒近年在全球野鸟、家禽及多种哺乳动物中持续暴发，2.3.4.4b等分支甚至已多次跨物种感染奶牛和人类，被认为最有可能引发下一场流感大流行的候选病毒之一。厘清H5在长期进化过程中的抗原演化轨迹，并找到真正驱动其“变脸”的关键突变位点，是评估疫苗保护力、优化疫苗株选择的重要科学问题。

近日，中国医学科学院/北京协和医学院医学生物学研究所与苏州系统医学研究所在Nature Communications在线发表题为“Dominant substitutions underlying the antigenic evolution of H5 influenza virus”的研究论文。该工作系统构建了覆盖H5进化历程的综合抗原图谱，揭示了H5病毒存在三大主要抗原簇，并首次归纳出主导簇间转换的六个关键氨基酸替换模式，为H5候选疫苗株评估与广谱疫苗设计提供了重要依据。

研究团队围绕H5N1、H5N6和H5N8三个主要H5亚型，筛选出135株具有代表性的毒株，构建H5假病毒库，并利用28株候选疫苗株免疫豚鼠制备血清，通过假病毒中和实验绘制出H5的“抗原地图”。结果显示，尽管H5在系统发育上分为多个遗传支系，但在抗原性上可以清晰归为三个互不交叉中和的抗原簇：一是以0–9、2.1*、2.2*、2.3.2*、2.3.4为代表的“祖先簇”；二是自2010年以来在全球广泛流行的2.3.4.4簇（包括2.3.4.4b等）；三是主要分布在中国地区的2.3.4.4h簇。

有趣的是，遗传分析显示三簇之间的基因距离呈“祖先→2.3.4.4*→2.3.4.4h”逐步拉大的线性进化关系，但抗原图谱却揭示：2.3.4.4h与祖代簇的抗原距离反而比2.3.4.4*更近，提示H5的抗原进化并非简单顺着遗传分化“直线前进”，而是一定程度上被局限在固有的抗原空间中。这一模式区别于人流感H1N1、H3N2中不断突破原有抗原空间的经典认识。

为了寻找驱动这种特殊抗原演化的“分子开关”，研究团队对三大抗原簇的HA序列进行系统比对，并通过定点突变与双向中和验证，最终锁定了88、131、139、199、205、289六个关键氨基酸位点。进一步分析发现，这六个位点在长期演化过程中呈现出两类典型模式：其一是88、199、205位点上逐级置换的“持续型突变”，其二是131、139、289位点上出现的“可逆型突变”，导致2.3.4.4h在基因上继续远离祖代、但在抗原上部分“回归”。

研究团队指出除了目前广泛流行的2.3.4.4b分支，2.3.2.1a、2.3.2.1c和2.3.4.4h分支虽然总流行度不高，但具有较高的人类感染比例，是需要重点关注的高风险分支。这些分支分别位于三个不同的抗原簇内，提示未来应开发涵盖多抗原簇的广谱疫苗。

本研究由中国医学科学院/北京协和医学院医学生物学研究所、苏州系统医学研究所和中国食品药品检定研究院等多家单位共同完成。张梦怡、秦璐瑶为共同第一作者；李倩倩副研究员、吴爱平研究员、王佑春研究员为共同通讯作者。项目得到中国医学科学院创新工程、国家重点研发计划、国家自然科学基金及多项省部级科研项目的资助。

本期编辑：木木