药代动力学与毒理学研究的剂量设置关联

NMPA《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》关于剂量选择的建议是：动物体内药代动力学研究应设置至少三个剂量组，低剂量与动物最低有效剂量基本一致，中、高剂量按一定比例增加。不同物种之间可根据体表面积或药物暴露量进行剂量换算。

NMPA《药物重复给药毒性试验技术指导原则》对于给药剂量的要求是：重复给药毒性试验原则上至少应设低、中、高 3个剂量组，以及1个溶媒（或辅料）对照组，必要时设立空白对照组和/或阳性对照组；高剂量原则上使动物产生明显的毒性反应，低剂量原则上相当或高于动物药效剂量或临床使用剂量的等效剂量，中剂量应结合毒性作用机制和特点在高剂量和低剂量之间设立，以考察毒性的剂量-反应关系。

ICH M3（R2）认为如下四种剂量作为毒理研究高剂量均可以接受：1）MTD；2）获得足够暴露倍数（≥50倍临床暴露）的剂量；3）暴露饱和剂量；4）最大可行剂量（MFD）。如果≥10倍临床暴露且临床日用量不到1g，则1000mg/kg/日可作为高剂量。其他情况不再赘述。

ICH S6（R1）对于生物制品安全性评价高剂量选择的要求：1）临床前种属预期最大药理学作用的剂量；2）暴露量约为临床最大暴露10倍的剂量。在临床前毒性试验中应该选择上述两种剂量中的较高者，除非有合理的理由选用较低剂量（如最大的可行剂量）。

ICH S3A毒代动力学指导原则指出：毒性试验的剂量设置主要依据受试动物的毒理学发现和药效反应确定。下列毒代动力学原则将有助于剂量的设置：1）低剂量最好是无毒性反应剂量，任何毒性试验中低剂量的动物暴露水平，理想状态下应等同或略高于患者拟用（或已知）的最高剂量。但该理想状态并非总是可以达到，故低剂量通常视毒理学考虑而定。无论如何应进行全身暴露量测定；2）中剂量的暴露通常是低剂量的适当倍数或高剂量的适当分数；3）高剂量通常依毒理学的要求而定，但所用剂量应达到可评价的暴露水平。当毒代动力学数据表明化合物的吸收限制了原形化合物和/或代谢产物暴露，且无其它剂量限制因素存在时，化合物能达到最大暴露的最低剂量被视为可采用的最高剂量。

以上不难看出，对于毒理研究的高剂量，通常各个指南是比较重视的，给出了详细的规则和建议。低剂量在ICH S3A和NMPA相关指南中也进行了约定。低和高剂量设置完成后，中剂量基本也就定了。对于药代动力学研究，则对低剂量设计有基本要求，中高剂量要求比较模糊。如果药代动力学研究的低剂量与动物最低有效剂量基本一致，中、高剂量按一定比例增加。而毒理研究的低剂量原则上相当或高于动物药效剂量或临床使用剂量（或患者拟用或已知最高剂量）的等效剂量。那么药代动力学研究的中高剂量和毒理研究的低剂量大概率就会交叉重叠。

最近，有群友聊到这个话题，就翻了翻已经上市的药物，找了大概30款药物的临床前PK和毒理研究的数据，罗列如下，验证下这一猜想。那结论是不是我们想象中这样呢？

有些药物PK研究的高剂量与一般毒理研究的低剂量一致，有些则介于一般毒理研究的低、中剂量之间。这两种情况应该占比最多。也有些药物的PK高剂量会超过毒理研究中剂量，甚至达到或超过毒理高剂量的情况。所以，如前文所言，PK研究的高剂量要求相对模糊，上下浮动的空间比较大。对于一些安全窗比较小的药物，比如表格中所列的两款ADC药物，药效剂量和毒理剂量没有太大空间，就出现PK剂量设计和毒理剂量一致，甚至比毒理剂量更高的情况。毕竟，PK研究为单次给药，动物耐受要强于重复给药毒理研究。

总之，建议先设计好毒理研究的高剂量，并根据动物药效或临床等效剂量或其它科学合理的依据归置好PK和毒理研究的低剂量，其它剂量则留有一定的灵活探索空间。通常PK剂量会与毒理剂量接壤，就看互相“侵占”的比例有多大。

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