12月8款创新药有望获FDA批准

编者按：过去的2024年，美国FDA批准了超过60款创新疗法和疫苗。作为创新赋能者、客户信赖的合作伙伴以及全球医药及生命科学行业的贡献者，药明康德将持续通过独特的“CRDMO”业务模式，助力更多合作伙伴，为全球病患带来突破性创新疗法。根据PDUFA的目标日期，预计2025年12月，美国FDA将对8款创新药物的批准做出监管决定，本文将对这些疗法进行相关介绍。

▲12月美国FDA可能批准的新药（点击可见大图）

活性成分：Lerodalcibep

适应症：原发性高脂血症、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）

公司名称：LIB Therapeutics

Lerodalcibep是一种PCSK9靶向抑制剂，具有长期常温稳定性，开发目的是为患者提供一种更便捷、每月一次、可自行皮下注射的治疗方案。从分子类型来说，Lerodalcibep是一种小结合蛋白（SBP），其PCSK9靶向结合域为一种经过工程化设计的多肽，能够以亚纳摩尔级别的高亲和力与人类PCSK9蛋白结合。此外，通过与人血清白蛋白（HSA）的融合，lerodalcibep显著延长其血浆半衰期，可达12-15天。

2024年12月，LIB Therapeutics宣布已向美国FDA提交生物制品许可申请（BLA），寻求批准lerodalcibep用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），以治疗ASCVD患者，以及具有极高或高ASCVD风险或原发性高脂血症（包括杂合子和纯合子家族性高胆固醇血症，HeFH/HoFH）患者。

Lerodalcibep的BLA得到了一项包含2900名患者的开发计划（名为LIBerate）的支持，其中包括五项全球性3期注册性研究。这些研究中包含了超过2300名在最大耐受剂量的他汀类及其他口服药物治疗下仍需要进一步降低LDL-C的患者。LIBerate研究评估了lerodalcibep在心血管疾病（CVD）患者或具有极高及高CVD风险患者中的安全性和有效性，包括HeFH和HoFH患者。在这些关键性注册研究中，患者接受每月一次lerodalcibep的治疗，最长治疗时间为52周。此外，超过2400名患者继续参与为期72周的开放标签扩展试验（OLE）。

此前公布的开放标签扩展研究的数据显示：

在开放标签扩展研究的额外72周治疗期间，与基线相比，患者LDL-C水平的降低幅度始终超过60%（P<0.0001），且无减弱趋势，包括那些接受lerodalcibep治疗超过2年的患者。超过90%的患者实现了LDL-C从基线减少≥50%的目标，并达到新的更低LDL-C水平目标值，即<55 mg/dL，包含那些患有CVD或具有极高CVD风险的患者。

活性成分：Etripamil

适应症：阵发性室上性心动过速（PSVT）

公司名称：Milestone Pharmaceuticals

Etripamil是一种速效非二氢吡啶类L型钙通道阻滞剂（CCB），由Milestone Pharmaceuticals公司开发用于治疗PSVT和其他心律失常。作为一款鼻喷雾剂，etripamil鼻喷雾剂可由患者随时随地自行给药，有望将目前在急诊才能获得的治疗方式转移至家中，为患者提供更加快速的治疗方法。2021年5月，箕星药业与Milestone公司达成独家，获得在大中华区开发和商业化etripamil的独家权益。

3期JX02002临床研究结果显示，JX02002研究达到了方案预设的主要终点，与安慰剂相比，使用etripamil的患者在给药后的30分钟内，PSVT转复为窦性心律的时间方面具有显著优效性（HR=3.002；p=0.0005）。总体而言，治疗期出现的不良事件在etripamil治疗组和安慰剂组之间无显著差异。尤为值得注意的是，在etripamil给药后24小时内未观察到任何严重不良事件。

活性成分：Reproxalap

适应症：干眼症（DED）

公司名称：艾伯维（AbbVie）、Aldeyra Therapeutics

Reproxalap是一款潜在“first-in-class”的在研小分子活性醛抑制剂。活性醛含量会在眼部或系统性发炎时上升，造成眼睛发炎、泪水分泌降低、眼睛发红以及改变泪水内脂质组成，许多干眼症患者具有较高的活性醛含量。

去年8月，该公司宣布reproxalap在一项随机双盲、载体对照的3期临床试验中达到主要终点，在改善眼部不适的主要终点方面，reproxalap在统计学上显著优于载体（P=0.004）。在这项3期临床试验中，患者在进入干眼室（dry eye chamber，一个让患者更容易出现干眼症状的不良环境）前被给予载体（不含有效成分的药品），符合试验标准的患者随后被随机分配进入试验下一阶段，在进入干眼室前接受reproxalap或载体。在随机分配的132名患者中，66名患者接受了reproxalap治疗，66名患者接受了载体。主要终点是在干眼室中从80到100分钟的眼部不适。试验结果显示接受reproxalap治疗的患者眼部不适显著降低。

活性成分：Depemokimab

适应症：嗜酸性粒细胞哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉病

公司名称：GSK

Depemokimab是一款在研白细胞介素-5（IL-5）靶向的超长效生物制品。Depemokimab能够与IL-5以高亲和力结合，以每六个月给药一次的频率用以治疗重度哮喘患者。IL-5是2型炎症中的关键细胞因子。超过80%的严重哮喘患者的病情是由2型炎症引起的，患者具有嗜酸性粒细胞水平升高特征，且其病情恶化不可预测。

今年3月，GSK宣布美国FDA已受理depemokimab用于两项适应症的生物制品许可申请。包括作为附加维持疗法，用以治疗12岁及以上具2型炎症特征（以血液嗜酸性粒细胞计数为标志）的成人和青少年哮喘患者，这些患者接受中至高剂量吸入性皮质类固醇（ICS）联合另一种哮喘控制药物治疗；以及作为附加维持疗法，用以治疗伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎（CRSwNP）成人患者，这些患者的病情控制不佳。该申请的PDUFA日期为2025年12月16日。根据新闻稿，如果获批，depemokimab将成为仅须每6个月给药一次的首个获批超长效生物制品。值得一提的是，该疗法曾获行业媒体Evaluate评估为有望在2025年获批上市的。

此次提交的申请主要基于SWIFT和ANCHOR项目的积极数据。SWIFT-1和SWIFT-2临床3期试验结果显示，试验达主要终点，depemokimab可显著降低严重哮喘患者的哮喘发作达54%（RR=0.46，95% CI：0.36–0.59，p<0.001），这些患者具有2型炎症特征（以血液嗜酸性粒细胞计数为标志）。此外，试验亦达成次要终点。与安慰剂相比，患者需要住院或急诊救治的临床显著恶化减少达72%（HR=0.28，95% CI：0.13–0.61，p=0.002）。

活性成分：Narsoplimab

适应症：造血干细胞移植相关血栓性微血管病（TA-TMA）

公司名称：Omeros

Narsoplimab（又名OMS721）是一种靶向MASP-2的全人源单克隆抗体，MASP-2作为补体凝集素途径的效应酶，是一个创新的促炎性蛋白靶点。值得注意的是，抑制MASP-2已被证实能保留抗体依赖性经典补体激活途径的完整功能，该途径是获得性免疫应答的关键组成部分。FDA已授予该药物针对TA-TMA的突破性疗法认定和孤儿药资格。欧洲药品管理局（EMA）也已批准其用于造血干细胞移植治疗的孤儿药资格。

Omeros所提交的BLA包含一组主要分析数据，比较了narsoplimab治疗组患者与外部TA-TMA患者对照组的总生存期。分析结果显示，narsoplimab治疗可显著改善患者的生存状况，该疗效差异同时具有临床意义和统计学意义。此外，申报资料还补充了来自Omeros的扩大可及性项目的临床数据，涵盖接受narsoplimab治疗的成人和儿童TA-TMA患者的生存数据。

活性成分：Aficamten

适应症：梗阻性肥厚型心肌病（HCM）

公司名称：Cytokinetics

Aficamten是一种在研、潜在“best-in-class”的选择性小分子心肌肌球蛋白抑制剂。Aficamten旨在减少每个心动周期中活跃的肌动蛋白-肌球蛋白交联桥数量，从而抑制与HCM相关的心肌过度收缩。在临床前模型中，aficamten通过直接结合心肌肌球蛋白上一个独特的选择性变构结合位点来降低心肌收缩力，从而阻止肌球蛋白进入力产生状态。Aficamten曾获得美国FDA和中国国家药品监督管理局（NMPA）授予的突破性疗法认定，用于治疗有症状的梗阻性HCM。

2024年12月，Cytokinetics公司宣布美国FDA已接受其为aficamten递交的NDA，用于治疗HCM，PDUFA日期设定为2025年12月26日。值得一提的是，这款创新疗法被行业媒体Evaluate列为值得关注的。

该申请基于关键性3期临床试验SEQUOIA-HCM结果的支持。数据显示，与安慰剂相比，aficamten治疗24周显著提高了患者的运动能力。通过心肺运动试验（CPET）测得的峰值氧气摄取量（pVO2）与基线相比，在aficamten治疗组增加了1.8 ml/kg/min，而安慰剂组为0.0 ml/kg/min。此外，接受aficamten治疗的患者在10个预先设定的次要终点中，均观察到了统计学上显著的改善。治疗相关的严重不良事件在aficamten组和安慰剂组中的发生率分别为5.6%和9.3%。SEQUOIA-HCM的进一步分析显示，aficamten治疗同时改善了心脏结构、功能和生物标志物，而且未对收缩功能产生负面影响。

活性成分：Relacorilant

适应症：内源性高皮质醇症（库欣综合征）

公司名称：Corcept Therapeutics

Relacorilant是一款口服、潜在“first-in-class”的选择性糖皮质激素受体（GR）拮抗剂，通过与GR结合而非与体内其他激素受体结合，从而调节皮质醇活性。该疗法已获FDA和欧盟委员会分别授予用于治疗高皮质醇症的孤儿药资格，并被欧盟委员会授予治疗卵巢癌的孤儿药资格。

2025年3月，Corcept Therapeutics宣布美国FDA已接受其为relacorilant递交的NDA，用于治疗内源性高皮质醇症，又名库欣综合征（Cushing’s syndrome）。FDA预计在今年12月30日之前完成审评。新闻稿指出，relacorilant有潜力成为库欣综合征的标准治疗。

这项NDA是基于关键性临床试验GRACE的积极结果，来自3期临床试验GRADIENT及其长期扩展试验的确认性证据，以及针对高皮质醇症的2期临床试验数据。此前发布的GRADIENT试验结果显示，有高血压的患者接受relacorilant治疗后，在22周时其平均收缩压较基线下降6.6 mmHg（p=0.012），达到具有统计学显著性和临床意义的改善，而接受安慰剂的患者仅下降2.1 mmHg。

此外，GRADIENT试验中接受relacorilant治疗的患者在22周时其体重出现了具有临床意义和统计学显著性的改善，安慰剂调整后体重下降3.9公斤（p=0.0001），同时内脏脂肪质量和体积也分别获得改善，均优于接受安慰剂治疗的患者。

活性成分：Zoliflodacin

适应症：单纯性淋病

公司名称：Innoviva Specialty Therapeutics

Zoliflodacin是一款潜在“first-in-class”的spiropyrimidinetrione类口服抗生素，具有独特的作用机制。它能抑制一种名为II型拓扑异构酶的关键细菌酶，这种酶对细菌的功能和繁殖至关重要。既往的体外研究表明，它对淋病奈瑟菌的多重耐药菌株（包括对头孢曲松和阿奇霉素耐药的菌株）具有活性，而且不会与其他抗生素产生交叉耐药性。

2025年6月，Innoviva Specialty Therapeutics宣布，美国FDA已受理其为zoliflodacin提交的NDA，用于治疗成人及12岁以上儿童的单纯性淋病。该申请的PDUFA目标日期定为2025年12月15日。根据新闻稿，如获批准，该药将成为数十年来首个用于治疗淋病的新型抗生素，为当前耐药性日益严峻的感染治疗提供全新选择。

FDA此次受理该NDA是基于多项临床试验的完整数据支持，这些试验是在与全球抗菌药物研发伙伴关系（GARDP）合作框架下完成的。其中，关键的3期临床试验结果显示，单次口服zoliflodacin在治疗泌尿生殖道淋病感染方面，在微生物治愈率上不劣于当前标准治疗方案（单次肌肉注射500毫克头孢曲松加口服1克阿奇霉素）。此外，试验中zoliflodacin整体耐受性良好，未观察到严重不良事件或死亡报告。

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