清华大学欧光朔团队最新PNAS

疼痛是一种多层面的体验，不仅影响个体的生理功能，还会重塑其情绪状态与社会互动模式。疼痛的表达及疼痛后情绪状态受到社会环境的显著影响。近期研究强调了社会奖励——包括共情、支持与接纳——在调节疼痛感知及继发性负面情绪反应中的关键作用。然而，直接调控支配社会行为和社会奖励的脑环路如何影响疼痛及负面情绪反应，目前尚不明确。

2025年11月20日，清华大学欧光朔独立通讯在PNAS（IF=9.4）在线发表题为“Joubert syndrome 26 protein enforces compartmentalized motility of a ciliary kinesin”的研究论文。该研究探讨了直接激活一个新发现的非经典社会奖励环路——即内侧杏仁核（MeA）至内侧视前区（MPOA）的投射通路——是否能够缓解疼痛相关的情绪和行为反应。

实验结果表明，在雄性和雌性小鼠中，通过光遗传学或化学遗传学手段激活MeA区的GABA能神经元，均可显著减轻电击后的僵滞行为及焦虑样行为，并降低热板试验中的疼痛反应。此外，光遗传学激活MeA至MPOA通路也产生了相似的行为学效果。综上，本研究拓展了对疼痛调控神经环路机制的理解，并强调了在旨在改善人类健康与福祉的治疗策略中纳入社会与心理因素的重要性。

驱动蛋白是一类依赖于微管的马达蛋白，在细胞内运输过程中发挥关键作用，它们能够沿极性微管网络转运诸如细胞器、囊泡和信号分子等多种货物。其运动性常被空间限制于特定的细胞区域——这一过程称为“区域运动性”——从而确保货物的精准递送。这种空间调控对于维持细胞结构和功能至关重要。驱动蛋白定位的失调，例如异常进入禁止区域，与神经退行性疾病和纤毛病相关。例如，神经元或纤毛中驱动蛋白马达的错误定位会破坏突触囊泡运输或纤毛信号传导，从而导致诸如肌萎缩侧索硬化症（ALS）和Joubert综合征（JS）等病理改变。

初级纤毛是基于微管的感受细胞器，负责检测细胞外信号并介导细胞间通讯。其组装和维持依赖于鞭毛内运输（IFT），这是一种由驱动蛋白-2家族马达和细胞质动力蛋白-2驱动的双向运输系统。在秀丽隐杆线虫中，感觉纤毛呈现双分轴丝结构：具有九组微管双联体的中间段和具有九组微管单联体的远端段。两种驱动蛋白-2马达——异源三聚体驱动蛋白-II（KLP-11/KLP-20/KAP-1）和同源二聚体OSM-3——协同驱动IFT。驱动蛋白-II在纤毛基部和过渡区富集，但在中间段逐渐减少，而OSM-3则在远端段占主导地位。最初，两种马达共同在中间段运输IFT列车；随后，OSM-3逐渐承担全部责任，在远端段推进货物。这种“马达交接”确保了纤毛的有效伸长，但调控驱动蛋白-II从IFT列车解离的机制仍未阐明。

一个尚未解决的关键问题涉及驱动蛋白-II被空间限制在纤毛中间段的机制。先前研究表明，多种蛋白激酶协调驱动蛋白-II的空间分布：dyf-5和dyf-18的缺失导致驱动蛋白-II异常渗入远端段，而CDKL-1缺陷则将驱动蛋白-II–OSM-3的马达交接重新定位至远端区域。值得注意的是，DYF-5不通过直接磷酸化来调控驱动蛋白-II的定位，而CDKL-1影响驱动蛋白-II定位的机制仍有待阐明。这些发现凸显了关于空间限制驱动蛋白-II活性以维持区室化IFT的分子机制方面存在的重要知识缺口。

模式机理图（图片源自PNAS）

Joubert综合征（JS）是一种神经发育性纤毛病，以小脑蚓部发育不全、发育迟缓和视网膜变性为特征。超过40个基因与JS相关，其中许多编码纤毛或IFT相关蛋白。Joubert综合征26型（JBTS26, OMIM: 616650）由KATNIP（KIAA0556）基因突变引起，该基因编码katanin相互作用蛋白。KATNIP调控katanin介导的微管切割，这一过程对纤毛发生至关重要。然而，JBTS26在纤毛结构和IFT调控中的机制作用仍不清楚。

秀丽隐杆线虫是阐明Joubert综合征突变机制的模式生物。本文中，作者揭示了Joubert综合征26型蛋白（JBTS-26，先前命名为K04F10.2）在调控驱动蛋白-II区域运动性中的作用。作者证明JBTS-26特异性结合于纤毛中间段的双联微管，并直接与IFT颗粒亚基OSM-5/IFT88相互作用。引人注目的是，JBTS-26与KAP-1竞争结合IFT颗粒，从而将驱动蛋白-II从马达-货物复合体中置换出来。这一机制将驱动蛋白-II的运动性限制在中间段，确保了向OSM-3的正常马达交接。作者的研究结果阐明了JBTS-26在纤毛运输中作用的分子机制，并为理解驱动蛋白马达空间调控缺陷如何导致如Joubert综合征等纤毛病提供了见解。

https://doi.org/10.1073/pnas.2504374122