肺癌靶向治疗耐药后，“艾托组合抗体”助力患者长生存

作者：Tony

EGFR-TKI耐药后的治疗选择一直是困扰肺癌患者的重要难题。如今，我们对EGFR-TKI耐药机制的理解已不再局限于早先的T790M突变，而是逐渐揭示出一个多维度、多层次的复杂耐药网络。正是这种耐药机制的多样性和复杂性，要求我们必须在后续治疗策略上做出改变——从过去的“单一干预”转向更全面、更系统的治疗模式。

例如，针对T790M、C797S、MET扩增等不同耐药机制，临床上已能采取“一把钥匙开一把锁”式的精准打击，让部分患者在明确靶点指导下实现疗效突破。

然而在真实诊疗中，仍有约40-50%的患者无法找到明确的耐药靶点，或同时存在多种耐药机制。对于这些更难应付的情况，不能再仅依赖针对单一机制的靶向治疗。近年来，以“艾托组合抗体”为核心，联合化疗及抗血管生成药物的联合策略，正为这类患者点亮新的希望。

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艾托组合抗体：全球首个获批上市的PD-1/CTLA-4双功能组合抗体

在抗肿瘤药物中，我们知道有单抗、双抗，那么这个“组合抗体”又是什么？

每个人体内都有抗体，其中一项功能是能够识别并帮助免疫系统攻击癌细胞，所以能够支持成为抗肿瘤药物研发的目标。如果把肿瘤要害比作靶心，“单抗”是针对肿瘤的一个靶心，而“双抗”和“组合抗体”同时针对肿瘤的两个靶心，双管齐下，治疗效果更加。

以PD-1单抗和CTLA-4单抗为代表的免疫治疗改变了肿瘤治疗格局，但是单药治疗仍未能满足临床需求。

PD-1/CTLA-4双抗药物，通过单一分子实现对PD-1和CTLA-4的同时阻断，在设计上通过创新技术手段实现1+1＞2的目标，增强抗肿瘤免疫活性，降低系统性毒性。

“单抗”和“双抗”都是单一分子，但结构不同；而“组合抗体”是由不同的单抗分子组成，两者比例稳定。如艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706，简称“艾托组合抗体”），由靶向PD-1的艾帕洛利单抗，和靶向CTLA-4的托沃瑞利单抗，以2:1的比例在同一个细胞株内稳定表达。

“艾托组合抗体”示意图（图片来源：齐鲁制药，已获授权）

换言之，在和肿瘤细胞的对战中，“单抗”就像是只拿剑的侠客；“双抗”则是一手拿剑、一手拿刀的侠客；“组合抗体”是从小培养的双胞胎组合，共同成长又各有所长，一人拿剑，一人拿刀，共同对敌。

那么，若是两个单抗药物联用，和“组合抗体”又有什么区别呢？

比如“艾托组合抗体”在设计上同时靶向PD-1和CTLA-4两个靶点；而近期获批用于肺癌治疗的“双免疫疗法”，即纳武利尤单抗（O药）与伊匹木单抗（Y药）的“O+Y组合”，同样也是PD-1和CTLA-4两个靶点的组合。这个“组合抗体”和“O+Y组合”是否差不多呢？

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经典的CheckMate-227研究开启了肺癌“O+Y组合”方案的探索之路，为患者带来了生存获益的显著改善。在PD-L1阴性肺癌患者和单免治疗后进展患者的免疫治疗再挑战研究中，“O+Y组合”也释放了积极信号。

但在临床实践中，“O+Y组合”可能导致更高的免疫相关不良事件，而且无论如何双免疫的价格都比单免疫更贵，治疗的便利性也更差一些，这都限制了该联合方案的应用。

相比于两种单抗联合治疗，就像两个不熟悉的侠客联手杀敌一般，缺乏默契；“艾托组合抗体”更像是两个从小长大的双胞胎，心有灵犀，配合默契，而且这对双胞胎从小独立培养，能够充分发挥天性，强壮的更强壮，灵活的更灵活，最终通过特殊的技术平台让它们在机制上完美配合，从而保证疗效最大化。

同时，因为CTLA-4抗体毒副作用较大，“艾托组合抗体”在体内维持正常PD-1抗体暴露量的同时，减少CTLA-4抗体的暴露时间，从而减少了不良反应。就像是PD-1抗体是擅长使剑的剑客，CTLA-4抗体是擅长用刀的刀客，两者配合降低了肿瘤对不同武器产生耐药而逃窜的可能性，不过刀客的杀伤力很猛，却更容易误伤平民，所以从机制上给它戴了个“紧箍咒”，杀疯了就念咒，让它收着点出刀。

目前，“艾托组合抗体”除了已经获批的宫颈癌适应症外，还在肺癌、肝癌、肾癌、食管癌等多个瘤种中展开研究，表现十分全能。

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“艾托组合抗体”攻克EGFR-TKI耐药

前期研究显示，免疫治疗联合化疗和抗血管生成治疗在EGFR-TKI耐药患者中的应用取得了一定进展，然而，这些治疗方案的安全性挑战仍然显著。

在此背景下，DUBHE-L-201研究队列5开创性地将含铂双药化疗、抗血管治疗与“艾托组合抗体”联用。在2024年ESMO Asia大会上公布的研究结果显示，患者的客观缓解率（ORR）为54.8%，中位无进展生存期（PFS）为8.5个月，更为重要的是，在长期随访中观察到中位总生存期（OS）达到26.5个月，这一数据令人振奋[1-2]。

生存曲线

在EGFR-TKI耐药后非小细胞肺癌的免疫治疗领域：

• 探索信迪利单抗联合化疗和抗血管生成药物的ORIENT-31研究，患者中位PFS为7.2个月，中位OS约为21.1个月[3]；
• 探索依沃西单抗（AK112）联合化疗的HARMONi-A研究，患者中位PFS为7.1个月，中位OS约为17.1个月[4]（分析时OS数据尚不成熟，目前已达OS临床终点，详细数据尚未披露）。

相较而言，采用“艾托组合抗体”联合化疗及抗血管药物的创新组合，可以为EGFR-TKI耐药非小细胞肺癌患者带来持续的免疫治疗获益，特别是OS超过两年的突破性结果，标志着这一治疗策略为患者提供了一个极具前景的新选择。

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“艾托组合抗体”：疗效突破与安全性并重

前面介绍的如ORIENT-31研究和HARMONi-A研究采用的化疗联合抗血管药物及PD-1抗体的方案，虽然显示出了疗效提升，但其中位PFS仅为7个多月。而“艾托组合抗体”的联合治疗策略，通过增加并优化CTLA-4靶点，8.5个月的中位PFS和26.5个月的中位OS，让EGFR突变晚期非小细胞肺癌这类通常对免疫治疗反应较差的“冷肿瘤”，已接近驱动基因阴性患者接受化疗联合免疫治疗的生存水平。

另一个值得关注的亮点是“艾托组合抗体”在安全性方面的优势。通过优化CTLA-4单抗的半衰期（约一周）以及PD-1单抗与CTLA-4单抗的配比（2:1），该组合抗体较传统的伊匹木单抗联合PD-1抗体方案展现出更优的安全性特征，也为联合用药创造了有利条件。研究显示，这一免疫联合方案的3级及以上治疗相关不良事件发生率为35.5%[1]，安全性可控。

艾帕洛利单抗（PD-1抑制剂）：通过精心的设计，避免了ADCC和CDC效应（不同的细胞毒性，可以清除T细胞），从而保护了活化的T细胞不被清除，让它们能在体内长期稳定地工作。同时，它还能在肿瘤内部营造一个更有利于攻击的环境，帮助T细胞更高效地识别和消灭肿瘤细胞。

托沃瑞利单抗（CTLA-4抑制剂）：一方面，它能解除肿瘤对T细胞的“刹车”信号，强力唤醒和激活免疫大军；另一方面，它还能精准地清除肿瘤微环境中一类专门抑制免疫反应的“坏细胞”（Treg细胞），为T细胞的攻击扫清障碍。同时，经过独特的结构优化，使其在完成使命后能更快地从体内清除，让治疗更加安全。

当这两款药物组成“艾托组合”时，它们形成了强大的协同效应：CTLA-4在免疫反应的早期阶段，负责“唤醒”免疫系统并“清扫”障碍；PD-1在免疫反应的后期阶段，负责“守护”并“赋能”T细胞。

目前，“艾托组合抗体”联合化疗对比单免联合化疗一线治疗PD-L1阴性晚期初治非小细胞肺癌的Ⅲ期研究（DUBHE-L-303研究），以及“艾托组合抗体”联合含铂化疗对比安慰剂联合含铂化疗辅助治疗II-IIIB期非小细胞肺癌的III期研究（DUBHE-L-304研究）正在进行中，有望在未来成为肺癌一线及辅助治疗有力的候选药物。

在保持与现有方案相当或更优的安全性基础上，“艾托组合抗体”凭借其创新的多药联合策略，进一步提升了治疗效果，为患者带来了新的希望。我们也期待未来通过更多临床研究与实践，让这一创新疗法早日惠及更多患者。

图片来源：包图网

参考文献

[1]Huang Y, et al. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):23.

[2]2024 ESMO AISA 646P.

[3]揭光灵, 牛晓敏. Orient-31模式讨论：免疫治疗在驱动基因阳性的晚期NSCLC靶向耐药后的探索[J]. 循证医学, 2024, 24(3): 138-141. DOI: 10.12019/j.issn.1671-5144.202402008

[4]2024 ASCO Abstract#8508

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