NF1基因检测阴性≠没病！一个14岁女孩的误诊与“翻盘”之路

*仅供医学专业人士阅读参考

从临床案例走进罕见病的诊治实践。

引入

14岁女童，出生即见面颈部“牛奶咖啡斑”+侧臀部软组织肿块。却因为外院全外显子测序“NF1突变阴性”，按“血管瘤”观察2年。肿瘤突发感染、脊髓压迫，经MDT终确诊Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）-丛状神经纤维瘤。术后联合MEK抑制剂治疗，8个月体积缩小42%。以下复盘诊疗节点与文献对照，供同道参考。

注：此病例为真实病例，已获得患者授权使用，个人信息已作保护处理（已确认）。

从临床表现入手NF1诊断：基因检测阴性≠没病

患儿2009年8月足月顺产。出生后即见右侧臀部软组织肿块，同期面颈部出现褐色斑疹，随年龄增长逐渐增多。2020年6月体检发现脊柱侧弯，于2022年8月14日在深圳行“脊柱侧弯后路矫形植骨融合内固定术”，术后恢复良好；2022年外院基因检测未见明确致病突变，故未予特殊处理。

▌出生时临床表现符合NF1“7选2”标准，但因为基因检测阴性被误诊

该患儿出生即发现右臀部软组织肿块及面颈部褐色斑疹（即“咖啡牛奶斑”），该病变是NF1的特征性病变，但在当时并未引起家长和医生重视，错过了第一个正确诊断的时间点。患儿13岁（2022年）时，因脊柱侧弯接受外院后路矫形植骨融合内固定术；事实上，此时患儿可能已经初步符合2021年首个NF1诊断的德尔菲共识中NF1的诊断标准（表1）[1,2]。当时的临床医生也考虑到这一可能性，并进行了基因筛查，但基因检测报告NF1突变阴性，使临床医生放松了警惕，未结合体表多发咖啡斑及臀部肿块进行系统评估，导致该患者再次错过正确诊断的机会。

结合现行诊断标准可以看出，NF1的诊断不应依赖于基因检测结果——基因检测阳性并不是NF1诊断的金标准，而是症状学诊断的良好补充。

表1：2021年国际共识中的NF1诊断标准[1]

▌影像学+术后病理活检确诊丛状神经纤维瘤（PN）

2024年4月28日，患儿右臀部瘤体突发红肿、疼痛伴发热，当地予氨曲南静滴2天后改头孢曲松钠，用药当日出现荨麻疹样皮疹，立即停药并予口服抗过敏药后缓解。5月2日疼痛加剧，遂于上海儿童医学中心普外科就诊，予夫西地酸外涂及静脉抗炎后疼痛稍缓，5月5日正式收入普外科。

入院影像学检查显示，患儿右侧臀部脂肪层明显增厚，见大片异常信号影，范围约197.5*98.9*260.7mm，T1WI稍低信号、T2WI高信号，局部ADC呈低信号，增强后可见强化，边界不清，考虑丛状神经纤维瘤（PN）伴局部感染可能。右侧腹股沟淋巴结稍大。左侧臀部皮下脂肪层增厚伴异常信号（图1）。

图1 MRI显示患儿左侧臀部皮下脂肪层增厚伴异常信号

影像学在诊断PN与NF1的过程中扮演着重要的角色，常规检查序列包括平扫T1WI、T2WI、弥散加权序列（DWI）和增强T1WI序列。与肌肉信号相比，PN在T1WI序列上呈等或稍低信号；在T2WI序列上呈高信号，且信号多不均匀，部分PN可呈现“靶征”——在T2WI序列上表现为边缘高信号、中央稍低信号[3]。本例患儿采用右大腿MRI增强（T1WI/T2WI序列）扫描，符合PN影像学特征。但需要注意的是，组织病理学诊断目前仍是诊断PN的金标准[3]。

表2：PN的组织病理学诊断[3]

▌MDT团队锁定NF1及PN的诊断

5月8日，患者在全麻下行“右臀部PN减瘤术”，术后病理确认为PN。结合影像学和病理学PN诊断、多发散在的咖啡牛奶斑、脊柱侧弯病史，经多学科团队（MDT）讨论，患者初次获得正确诊断——NF1-PN（图2）。

图2 本例NF1-PN患儿诊疗流程

▌治疗NF1合并PN，靶向治疗提供新选择

除了正确诊断外，PN的治疗也是NF-1诊疗过程中的重要挑战。一方面，PN严重影响患者的外貌、情绪、生长发育和生活质量[11]，另一方面，手术切除往往不能适用于所有患者，且其应用受到多重因素的限制，必须根据瘤体的大小、位置、生长速度、影像学特征以及患者整体健康状况进行个体化评估和决策[11]。因此，NF-1以及PN的治疗和管理依赖于MDT团队的良性合作。

MEK抑制剂可通过抑制失调的MAPK通路发挥作用，已成为NF1患者的重要药物治疗选择[11]。既往数据表明，MEK抑制剂司美替尼在缩小PN体积、改善患者生活质量方面疗效及安全性良好[12-13]。在本例患者中，手术治疗联合司美替尼也取得了良好疗效。此外我国获批NF1-PN适应症的另一款MEK抑制剂，芦沃美替尼的Ⅱ期药物临床试验显示其在治疗无法手术或不能通过手术获得理想治疗效果的PN患者时疗效确切且安全性良好[14]。

行右臀部PN减瘤术后，患儿臀部肿块缩小，但排便困难、疼痛等症状依然存在，影响生活，遂决定于术后加用MEK抑制剂进行靶向药物治疗。术后21天，患儿开始接受司美替尼35 mg早晚各一次方案治疗，并进行规律随访。

• 用药1个月后复查，患儿创口愈合良好（图3），臀部PN未复发；面部出现轻至中度痤疮（1-2 级），予阿达帕林联合夫西地酸外涂并加强清洁保湿后好转。

图3

• 使用靶向药物治疗8个月后随访，患儿臀部瘤体进一步缩小，咖啡斑变淡、皮疹减轻（图4）。

图4

病例讨论与分析

▌为何明明是基因病，基因诊断却“失灵”了？

NF1是由于NF1基因突变引起的常染色体显性遗传病[3]，但从这一病例的曲折的诊断过程中不难看出，过分依赖NF1基因诊断，可能会误导临床判断。结合现有资料，以下原因可能导致NF1基因检测假阴性：

1）不同基因检测技术敏感性不同

当前，NF1基因检测方法主要包括：结合RNA（cDNA）、DNA（gDNA）、拷贝数变异等多种检测方法、单一gDNA序列分析[如我国主流检测方案全外显子检测（WES），图3]、拷贝数分析（多重连接探针扩增技术，MLPA）和染色体微阵列分析（CMA）[4,5,6]。其中，结合RNA（cDNA）、DNA、拷贝数变异等多种检测方法敏感性最高，可达到95%以上[2]，而WES的敏感性仅有60%~90%[2]。

图3 基因检测方法对比

2）当前技术难以覆盖其全部突变

2024年，一项采用新一代测序（NGS）技术针对NF1外显子和内含子/外显子边界进行单核苷酸变异（SNV）、并采用NF1多重连接依赖性探针扩增（MLPA）分析进行拷贝数变异（CNV）的研究显示，这一检测方案仅识别出58%的NF1患者，38%的基因检测阴性患者符合临床NF1诊断[7]。表明当前检测体系下，NF1基因检测仍有较高假阴性率。总结既往研究结果，NF1基因体积过大、突变位置多且易出现嵌合体突变，是基因检测假阴性的可能原因（表3）。

表3：导致基因检测假阴性的原因[7-10]

▌在NF1诊断中，基因检测到底有多少参考价值？

尽管基因检测存在假阴性率较高的问题，但它仍是NF1诊断的重要辅助工具，尤其针对年龄较小、只有咖啡牛奶斑、 皮褶雀斑却无其他临床标准的患者，基因检测有助于进一步明确NF1诊断[5]。如果患者存在高度提示NF1诊断的临床表现，但初筛未检测到NF1突变，可考虑联合cDNA、gDNA以及MLPA以提高检出率[4]。此外，经由基因检测检出的不同的基因突变表型与疾病表型之间存在相关性，有利于进一步指导个体化治疗（表4）[4]。

表4 NF-1突变与临床表现潜在联系[4]

专家点评

综合这个病例来看，能够看出NF1是一种复杂的遗传性疾病，其诊断和治疗一直是临床的难点。NF1基因检测是诊断NF1的关键手段之一，但NF1基因体积大、结构复杂，突变类型多样且无明显热点区域，导致现有检测方法敏感性不足，进一步导致部分患者尽管临床表现典型，却可能因基因检测阴性而被漏诊或误诊。因此，临床医生在面对NF1疑似患者时，不能单纯依赖基因检测结果，而应综合考虑患者的临床表现、家族史等多方面因素，必要时采用多种检测方法联合以提高诊断准确性。

对于NF1 - PN患者，尤其是肿瘤体积巨大、严重影响生活质量的患者，单纯减瘤手术往往难以满足治疗需求。如本病例中，患儿的右臀部PN体积巨大，且伴有感染风险，通过减瘤手术显著缩小了瘤体，但并未完全缓解压迫症状。此时，合理使用具有明确缩小PN体积证据的治疗药物（如MEK抑制剂）就十分重要。值得注意的是，对于合并PN的NF1患者，减瘤术后仍需密切随访，监测肿瘤的复发情况，并根据患者的具体情况及时调整治疗方案。

专家简介

顾 松 教授

• 主任医师，外科学博士，硕士研究生导师，专利管理工程师
  

• 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心（国家儿童医学中心）国际诊疗部副主任
  

• 中华医学会，小儿外科分会儿童肿瘤学组 委员
  

• 中国抗癌协会， 儿童肿瘤专业委员会 委员
  

• 中国罕见病联盟，神经纤维瘤病专委会 委员
  

• 中国儿童血管瘤及血管畸形联盟 常务委员
  

• 中国研究型医院学会，儿童肿瘤专委会 委员
  

• 美国芝加哥大学，高级访问学者（2009.7-2010.6）
  

• 《中国癌症杂志》第五届编委会 常务青年编委
  

• 《Frontiers in Oncology》《Future Science OA》特约审稿人
  

• 参与制定：中国肿瘤整合诊治指南（CACA）等指南/共识 5项
  

• 发表论著：第一作者/通讯作者发表SCI收录论著 29 篇
  

• 参与主译、编写和翻译完成小儿外科学术著作12 部
  

• 授权发明专利 4 项，实用新型 34 项，成果转化 3 项
  

• 2016年获上海市第28届优秀发明选拔赛 金奖（排名1）
  

• 2020年获华夏医学科技奖 二等奖（排名2）
  

• 2023年获上海市抗癌科技奖 二等奖（排名3）

调研问题：

参考文献：

[1]Legius, E., Messiaen, L., Wolkenstein, P. et al. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: an international consensus recommendation. Genet Med 23, 1506–1513 (2021).

[2]Kehrer-Sawatzki H, Cooper DN. Challenges in the diagnosis of neurofibromatosis type 1 (NF1) in young children facilitated by means of revised diagnostic criteria including genetic testing for pathogenic NF1 gene variants. Hum Genet. 2022;141(2):177-191.

[3]中华医学会整形外科分会神经纤维瘤病学组.丛状神经纤维瘤的全病程管理专家共识(2025版)[J].中华医学杂志, 2025, 105(05):331-345.

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[5]中国罕见病联盟Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊疗协作组. Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南(2023版)[J]. 罕见病研究, 2023, 2(2): 210-230.

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本文撰稿专家：顾松教授

审批编码：CN-169803，过期日期：2026年02月17日
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