Genome Med丨邹多武/周春华/张尧揭示1型自身免疫性胰腺炎中年龄相关性B细胞的关键致病作用

自身免疫性胰腺炎 （AIP） 是一种由自身免疫反应介导的特殊类型慢性胰腺炎（CP），分为1型和2型两个亚型 ，其中 1型AIP占比最高 ，也是IgG4相关疾病 （IgG4-RD） 的胰腺表现。长期的慢性炎症纤维化反应，会导致患者胰腺出现萎缩钙化 ， 内外分泌功能失调， 严重 影响生活质量。 到目前为止 ，治疗 AIP 的药物 包括糖皮质激素、免疫抑制剂 和 单抗等 ，但 均存在 复发率高 ，副作用多的局限 性，且无法从病因上有效根治。 AIP 受累器官 胰腺 中 紊乱 的免疫反应是 其 发病的 核心环节 。 但是目前对于 AIP 患者胰腺内免疫微环境及细胞间 复杂 相互作用的认知仍不完整 ， 其与IgG4-RD 、 CP的差异，仍有待进一步探索。

近日,上海交通大学医学院附属瑞金医院 邹多武 教授 团队 在 Genome Medicine 期刊上发表题为Single-cell multi-omics analysis revealed the expansion of age-associated B cells in the pancreas of type 1 autoimmune pancreatitis patients的研究论文。 该研究构建了 1型 自身免疫性胰腺炎胰腺微环境的单细胞病理图谱，发现 IgD 阴性年龄相关性B细胞（ABC）的扩增，并证明了CXCL9 + 巨噬细胞对ABC的趋化和滤泡辅助样T细胞对ABC的激活作用，上述胰腺局部免疫网络的紊乱导致了致病性浆细胞的产生。

研究人员首先 利用 1型 AIP患者病变组织的 超声内镜穿刺/ 活检样本进行了单细胞转录组测序 和 免疫受体库测序。结果显示， 1型 AIP患者胰腺中 浆 细胞和巨噬细胞比例显著上升。且在B细胞的内部亚群中， IgD 阴性ABC 在 1型 AIP胰腺中显著增多， 这也在流式实验中得到验证。 进一步的拟时序分析和BCR测序表 明 IgD 阴性ABC 可分化为分泌IgG的浆细胞。

为进一步分析 IgD 阴性ABC 增多 及激活的调控机制，研究人员 对其他免疫细胞亚群进行了分析。结果 显示， 胰腺 CXCL9 + 巨噬细胞在 AIP中 同样显著增 加 ， 细胞互作 分析表明CXCL9 + 巨噬细胞可通过CXCL9-CXCR3轴招募 IgD 阴性ABC，这一结果也在体外趋化实验中得到证实。此外，滤泡辅助样T细胞 （ Tfh ）也在AIP胰腺中增加， Nich e Net 分析 以及细胞共培养实验证实 Tfh 细胞可通过分泌IL-21 促进 IgD 阴性ABC 的分化成熟 。除此以外，空间转录组和多色 免疫 荧光发现 IgD 阴性ABC与 Tf h 均定位于胰腺三级淋巴结构（TLS）的外周区域。重要的是，这些免疫异常为AIP所特有，在慢性胰腺炎患者的胰腺中并未出现。

综上所述，该研究 通过 构建 1型 AIP胰腺 的单细胞 多组学 病理 图谱， 首次 明确了 导致 致病性浆细胞产生 的 关键 免疫 细胞亚群 —— 年龄相关性B细胞 ，解析了 AIP 免疫微环境中的细胞互作网络 ， 强调了 CXCL9 + 巨噬细胞及 Tfh 对年龄相关性B细胞的招募及激活作用， 提示靶向 上述 细胞互作 途径 在 防治 AIP 中 的潜在 应用 前景 。

上海交通大学医学院附属瑞金医院 邹多武 教授 、 周春华 主任医师、 张尧 医师 为本文的共同通讯作者。 瑞金医院 王家鑫 博士研究生 、刘辰晓 博士研究 生 、 张贤达 医师 及 车天翼 医师 为本文的共同第一作者 。 该项研究也得到了上海市免疫学研究所 叶幼琼 研究员 和 北京协和医院 文礼 研究员 的大力支持。

原文链接：https://doi.org/10.1186/s13073-025-01567-w

制版人：十一

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