破冰之作！国产创新药打破KRAS G12D肺癌患者“无药可用”僵局

曾几何时，确诊KRAS G12D突变的非小细胞肺癌患者拿着基因报告问医生：“我该用什么靶向药？”医生只能无奈地摇头。如今，这一尴尬局面正被国产创新靶向药RNK08954打破。

在肺癌精准医疗领域，KRAS G12D突变长期占据着一个尴尬的位置——它是非小细胞肺癌中常见的驱动突变之一，却因难以靶向而让患者陷入“有靶点无药可用” 的困境。

据统计，KRAS G12D突变占所有KRAS突变的约26%，最常见于胰腺癌(37%)、结直肠癌(12.5%)、子宫内膜癌(8%)和非小细胞肺癌(5%)。

过去，这类患者只能依赖传统的化疗和免疫治疗，效果却不尽如人意。

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KRAS G12D：肺癌靶向治疗的“顽固堡垒”

KRAS基因突变在癌症中频发，包括胰腺导管腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌等。最常发生的激活突变是在密码子12（G12）上的单核苷酸置换。

G12D、G12C和G12V是最常见的突变亚型。其中，G12C在非小细胞肺癌中较为常见，而G12D则在结直肠癌和胰腺导管腺癌中更为普遍。

在科学机制上，KRAS属于大鼠肉瘤病毒癌基因家族成员之一，可在正常生理条件下将GTP水解为GDP，在非活性GDP结合状态和活性GTP结合状态之间循环，将细胞外信号转导至细胞内部。

当KRAS发生G12D突变时，会导致MAPK通路的异常激活，促进肿瘤的发生和转移。

多年来，KRAS一直被认为是“不可成药”靶点，因其体积较小，表面光滑，导致小分子难以与KRAS结合。

KRAS表面除了GTP结合袋外，没有其他区域可以与小分子结合，但靶向GTP结合袋相当困难。

破冰而出：国产RNK08954的技术突破

RNK08954是一种针对KRAS G12D突变的口服靶向药物，目前正在中国开展多项临床研究。其中一项评价RNK08954在中国KRAS G12D突变晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学特征以及初步抗肿瘤疗效的多中心、开放的I期临床研究已启动。

此项研究设计科学严谨，分为Ia期和Ib期两个部分。Ia期主要考察安全性、耐受性和药代动力学特征；Ib期则包括三个队列：晚期结直肠癌、晚期胰腺癌和其他晚期实体肿瘤。

在作用机制上，RNK08954采用了创新策略。与传统的KRAS G12C抑制剂不同，RNK08954能够有效靶向KRAS G12D这一“难治”靶点。

曙光初现，国内外KRAS G12D新药疗效不俗

KRAS G12D突变曾被认为是“不可成药”的靶点，但近年来科研界在这一领域取得了重大突破，尤其是针对KRAS G12D突变的新药研发进展迅速，为众多晚期实体瘤患者带来了新的希望。

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GFH375：覆盖多癌种，后线治疗显效

GFH375是一款口服小分子抑制剂，其特点是能够同时靶向KRAS G12D与GTP结合的“ON”状态和与GDP结合的“OFF”状态，从而实现深度抑制。

疗效数据：在2025年ASCO大会上公布的数据显示，针对至少接受过一次治疗后肿瘤评估的22例晚期实体瘤患者，GFH375单药的客观缓解率（ORR）为27.3%（6/22），疾病控制率（DCR）达86.4%（19/22）。

值得注意的是，在9例非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，观察到3例部分缓解（PR）和5例疾病稳定（SD）。在2025年ESMO大会更新的数据中，GFH375在经治的KRAS G12D突变晚期胰腺癌患者中展现了更高的疗效，ORR提升至41%，DCR高达97%。

GFH375在之后进行的WCLC大会上其公布数据为，26名可评估NSCLC（均为肺腺癌）患者的客观缓解率（ORR）为57.7%、疾病控制率（DCR）为88.5%，其中600mg QD (RP2D)剂量组ORR为68.8%、DCR为93.8%。非常惊艳。

安全性：GFH375表现出可管理的安全性特征，最常见的不良反应为腹泻、呕吐、恶心等胃肠道事件，且多为1-2级。

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HRS-4642：联合化疗，一线治疗突破

由我国研发的HRS-4642是目前全球研发进展最快的KRAS G12D抑制剂，已率先进入III期临床试验阶段。它采用脂质体包裹技术，通过静脉给药。

疗效数据：在2025年ESMO大会上公布的Ib/II期研究结果显示，HRS-4642联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇（AG方案）一线治疗KRAS G12D突变晚期胰腺癌，确认的ORR达到了63.3%，DCR为93.3%。此外，6个月的无进展生存（PFS）率高达89.3%，疗效显著优于传统化疗。

安全性：研究中无患者因不良事件终止治疗，安全性整体可控。

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zoldonrasib：高剂量展现令人鼓舞的初步抗肿瘤活性

在2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的一项研究显示，KRAS G12D抑制剂zoldonrasib（RMC-9805）在KRAS G12D非小细胞肺癌患者中表现出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。

研究结果显示，在接受1200 mg QD zoldonrasib治疗的NSCLC患者（n=18）中，客观缓解率（确认缓解或待确认）高达61%。初始反应的中位出现时间为1.4个月，疾病控制率达到89%。

综上所述，Zoldonrasib在KRAS G12D NSCLC患者中显示出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。在纳入多种肿瘤类型的1期研究中，所有剂量水平的耐受性均可管理。

患者招募——寻找适合的受试者

对于标准治疗失败的中国KRAS G12D突变晚期非小细胞肺癌患者，RNK08954临床试验提供了一个潜在的治疗机会。

根据临床试验信息，主要入组标准包括：

1.经肿瘤组织基因检测携带KRAS G12D突变，标准治疗失败、不耐受或不适用标准治疗、或无标准治疗方案且经组织学或细胞学确诊的晚期实体肿瘤受试者；

2.按照RECIST v1.1标准，至少有一个可测量的肿瘤病灶；

3.国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0~1分；

4.预计生存时间不少于3个月；

5.有足够的血液系统和终末器官功能。

排除标准主要包括：原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤或活动性CNS转移肿瘤（经过治疗且稳定的可考虑入组）；在首次给药前2年内患有除入选诊断外的恶性肿瘤病史（某些已治愈的早期癌症除外）；既往或正在接受过任何KRAS G12D抑制剂或泛KRAS抑制剂治疗者等。

患者需要准备和提交的资料包括：病理报告、基因检测报告、入院记录、出院小结、CT/MRI检查、血常规、肝肾功能、凝血功能、传染病检查、心电图报告等。

未来展望：KRAS G12D靶向治疗前景

RNK08954的研发代表了国内在难治性靶点创新药物领域的重大突破。与进口药物相比，国产创新药更符合中国人群特点，且未来一旦获批上市，可及性更高。

除了单药治疗，未来RNK08954与免疫疗法、化疗和靶向疗法的联合应用也是重要的探索方向。

科学研究表明，联合治疗策略可能进一步提高疗效，克服耐药性问题。

随着更多临床数据的积累，RNK08954有望填补中国KRAS G12D突变非小细胞肺癌患者的治疗空白，真正打破“无药可用”的僵局。