上海
在肿瘤药物研发领域，寻找全新靶点并设计出具有优良成药性的分子是推动治疗突破的核心。当前，免疫检查点抑制剂（ICIs）在肝细胞癌（HCC）治疗中遭遇的耐药瓶颈，主要归因于肿瘤免疫微环境（TME）的“冷”状态。这为开发能够重塑TME、增敏ICI疗效的新型药物提供了迫切的需求和巨大的机遇。
2025年11月17日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士/杨欣荣教授以及复旦大学基础医学院朱棣教授团队在Nature Communications发表研究，题为
Targeting tumor-intrinsic BCL9 reverses
immunotherapy resistance by eliciting
macrophage-mediated phagocytosis and
antigen presentation。研究鉴定出BCL9是导致肝癌免疫抑制的关键靶点，更重要的是，他们基于此靶点设计并验证了一款名为hsBCL9Z96的新型多肽抑制剂。本文将从药理学视角，深度解析这款候选药物的分子设计、作用机制（MoA）、药学特性及其作为联合用药的治疗前景。
在现代药物发现中，靶点选择是决定成败的第一步。BCL9是Wnt/β-catenin信号通路中的一个关键共激活因子，而该通路异常激活在超过40%的肝癌中存在，并与免疫抑制密切相关。
研究团队通过分析大型临床试验（IMbrave150等）的数据发现，肿瘤内BCL9的表达水平与ICI治疗的原发性耐药显著相关。这表明，BCL9不仅是一个生物标志物，更是一个理想的药物干预靶点（Druggable Target）。抑制BCL9有望从源头上阻断由Wnt信号通路驱动的免疫逃逸，为开发新药提供了坚实的理论基础。
针对BCL9靶点，研究团队开发了一款高选择性、可穿透肿瘤的多肽抑制剂——hsBCL9Z96。
（1）精巧的分子设计： hsBCL9Z96 旨在特异性地干扰 BCL9 与 β-catenin 之间的蛋白-蛋白相互作用（PPI）。计算模拟和生化实验证实，它能够高效结合于二者互作界面的疏水区，其效力（Potency）显著高于普通的线性多肽。
（2）高度的选择性： 作为药物，脱靶效应是安全性的主要隐患。研究显示，hsBCL9Z96 对Wnt/β-catenin通路的抑制IC50值，比其对非Wnt信号通路的抑制IC50值低22倍，这体现了其出色的靶点选择性，预示着较低的潜在副作用。
（3）优异的药代动力学（PK）特性： 多肽药物常面临半衰期短、易被清除的挑战。然而，在大鼠静脉给药模型中，hsBCL9Z96 展现了低清除率和显著延长的半衰期，表明其在体内具有良好的稳定性，能够维持有效的治疗药物浓度。
（4）良好的安全性： 在毒理学评价中，连续14天给予高达100 mg/kg的大剂量hsBCL9Z96也未观察到明显的不良反应，这为其后续的临床开发奠定了坚实的安全基础。
hsBCL9Z96通过抑制肿瘤细胞内的BCL9，引发了一系列连锁反应，巧妙地连接了先天免疫和适应性免疫。
（1）重编程巨噬细胞表型（BCL9/BMP4轴）： 靶向BCL9导致肿瘤细胞的BMP4分泌减少。BMP4是一种已知的免疫调节因子，它的下调能够“再教育”肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），使其从促进肿瘤生长的M2型（免疫抑制型），转化为能够抑制肿瘤的M1型（促炎型）。
（2）解除“别吃我”信号，促进抗原呈递（BCL9/CD24/SIGLEC-10轴）： 抑制BCL9还显著下调了肿瘤细胞表面的“别吃我”信号分子CD24的表达。CD24的减少削弱了其与巨噬细胞表面抑制性受体SIGLEC-10的结合，解除了对巨噬细胞吞噬功能的抑制。这使得巨噬细胞能够更有效地吞噬肿瘤细胞，并将其抗原呈递给T细胞。
hsBCL9Z96通过“一石二鸟”的精妙机制，一方面改变巨噬细胞的“敌我身份”，另一方面增强其“攻击能力”，从而将免疫抑制的“冷”肿瘤微环境，成功转化为免疫活跃的“热”肿瘤微环境（图）。
图. hsBCL9Z96靶向BCL9“一石二鸟”：重编程巨噬细胞表型并增强其吞噬与抗原呈递功能
在多种临床前HCC模型（包括人源肿瘤组织异种移植PDOTS模型）中，hsBCL9Z96与抗PD-L1抗体联用，展现出强大的协同抗肿瘤效应，成功克服了ICI耐药。
从药物开发角度看，本研究意义非凡：
（1）提供了概念验证（Proof-of-Concept）： 证实了靶向BCL9是克服HCC免疫治疗耐药的可行策略。
（2）开发了先导化合物： hsBCL9Z96作为一个具有优良PK/PD特性和安全性的候选药物，具备了向临床转化的巨大潜力。
当然，从先导化合物到上市新药仍有漫长的路要走。该论文也严谨地指出，未来需要开展更严格的临床前研究，如在灵长类动物中评估其毒性、在人体肿瘤中验证靶点结合效率、以及优化生物标志物以精准筛选获益人群等。
总之，hsBCL9Z96的发现为肝癌治疗提供了一个极具吸引力的新型候选药物，其清晰的作用机制和优异的成药性，为开发下一代肿瘤免疫疗法开辟了令人振奋的新方向。
本研究由复旦大学附属中山医院、复旦大学基础医学院等多个团队通力合作完成。通讯作者为复旦大学的杨欣荣教授、胡博教授、朱棣教授、樊嘉院士以及Andrew X. Zhu教授。吴随一、朱远远、孙嘉磊、王春燕为本文的共同第一作者。
https://doi.org/10.1038/s41467-025-65945-z
制版人： 十一
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