肿瘤坏死因子 α（TNF-α）：结构、功能与疾病关联

一、引言

肿瘤坏死因子 α（Tumor Necrosis Factor α，TNF-α），又称恶液质素（cachectin）或 TNFSF1A，是肿瘤坏死因子（TNF）超家族的重要配体分子。自被发现以来，其多效性生物学功能及在多种生理和病理过程中的核心作用备受关注。作为一种关键的细胞因子，TNF-α 在炎症反应、细胞凋亡调控、免疫系统发育与稳态维持中扮演着不可替代的角色，同时与肿瘤、自身免疫疾病、感染性疾病等多种疾病的发生发展密切相关。深入理解 TNF-α 的分子机制与生物学功能，对于揭示疾病本质及开发靶向治疗策略具有重要意义。

二、TNF-α 的分子结构与信号传导机制

（一）分子结构特征

TNF-α 通常以三聚体形式稳定存在，这种多聚体结构是其与受体结合并启动信号传导的基础。作为分泌型细胞因子，TNF-α 主要由巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、CD4⁺T 细胞及 NK 细胞等免疫细胞合成并释放，部分转化细胞系也可分泌该因子。其氨基酸序列高度保守，结构稳定性确保了其在不同生理病理环境中能有效发挥作用。

（二）受体与信号通路

TNF-α 的生物学效应通过与细胞膜上的两种受体结合实现，即肿瘤坏死因子受体 1（TNFR1）和肿瘤坏死因子受体 2（TNFR2）。

TNFR1 广泛表达于几乎所有体细胞表面，是介导 TNF-α 促炎和促凋亡效应的主要受体。当 TNF-α 与 TNFR1 结合后，会招募多种胞内衔接蛋白，形成信号复合物，进而激活核因子 κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等下游信号通路。其中，NF-κB 的激活可促进炎症因子如白细胞介素 - 6（IL-6）、IL-8 等的表达，增强炎症反应；而在特定条件下，TNFR1 信号也可启动 caspase 家族介导的细胞凋亡程序，参与细胞死亡调控。

与 TNFR1 不同，TNFR2 的表达具有细胞类型特异性，主要分布于免疫细胞（如调节性 T 细胞、活化的 T 细胞）、内皮细胞及神经组织细胞表面。TNFR2 与 TNF-α 结合后，更倾向于激活细胞存活和增殖相关信号，通过 NF-κB 通路的持续活化发挥细胞保护作用，尤其在调节性 T 细胞的增殖、稳定性维持及免疫抑制功能中具有重要意义。

此外，TNF 受体的信号活性还依赖于细胞内蛋白复合物的动态组装，而受体的内吞机制在信号传导的时空调控中也扮演关键角色，通过与附属蛋白的复杂相互作用，赋予 TNF 信号高度的多样性和特异性。

三、TNF-α 的生物学功能

（一）免疫应答调节

TNF-α 是介导机体对细菌等病原体感染的重要免疫分子。在感染早期，巨噬细胞等免疫细胞被激活并分泌 TNF-α，通过招募中性粒细胞、增强其趋化性和吞噬功能，启动天然免疫应答。同时，TNF-α 可促进抗原呈递细胞（如树突状细胞）的成熟与活化，增强 T 细胞、B 细胞的免疫应答，桥梁天然免疫与适应性免疫，共同清除病原体。

（二）肿瘤细胞毒性

TNF-α 最初因能诱导肿瘤细胞出血性坏死而得名，其对多种肿瘤细胞具有直接或间接的细胞毒性作用。一方面，TNF-α 可通过激活凋亡信号通路直接诱导肿瘤细胞死亡；另一方面，它能促进肿瘤微环境中免疫效应细胞（如细胞毒性 T 细胞、NK 细胞）的浸润与活化，增强抗肿瘤免疫应答。然而，TNF-α 在肿瘤中的作用具有双面性，长期慢性炎症状态下，其可能通过促进血管生成、肿瘤细胞增殖等机制参与肿瘤进展。

（三）炎症反应调控

作为关键的促炎因子，TNF-α 在炎症反应的启动与放大中发挥核心作用。它可诱导血管内皮细胞表达黏附分子，促进白细胞向炎症部位聚集；同时刺激其他炎症因子（如 IL-1、IL-6）的分泌，形成炎症级联反应，参与组织损伤修复等生理过程。但过度或持续的 TNF-α 释放则会导致炎症失控，引发组织损伤。

（四）免疫系统发育

TNF-α 在免疫系统的发育与稳态维持中也具有重要作用。它参与 T 细胞、B 细胞的分化成熟，调节淋巴器官的发育，同时通过调控调节性 T 细胞的功能维持免疫耐受，避免自身免疫反应的发生。

四、TNF-α 与疾病的关联

（一）自身免疫性疾病

TNF-α 的过度表达与多种自身免疫疾病的发生发展密切相关。在类风湿性关节炎中，滑膜细胞过度分泌 TNF-α，引发关节局部慢性炎症，导致滑膜增生、软骨和骨破坏；银屑病关节炎、强直性脊柱炎等疾病中，TNF-α 通过促进炎症细胞浸润和细胞因子网络紊乱，加重组织损伤。此外，TNF-α 还与系统性红斑狼疮、炎症性肠病等的病理过程相关。

（二）感染性休克

严重细菌感染（如败血症）时，病原体释放的脂多糖等物质可刺激巨噬细胞大量分泌 TNF-α，引发 “细胞因子风暴”，导致全身炎症反应综合征，表现为血管扩张、毛细血管通透性增加、血压下降，最终发展为感染性休克，危及生命。

（三）肿瘤

如前所述，TNF-α 在肿瘤中的作用具有双重性。一方面，其直接的肿瘤细胞毒性和免疫调节作用可抑制肿瘤生长；另一方面，慢性炎症状态下，TNF-α 通过促进肿瘤血管生成、上皮 - 间质转化及免疫抑制微环境形成，加速肿瘤进展和转移。临床研究发现，部分肿瘤患者体内 TNF-α 水平升高与不良预后相关。

（四）代谢性疾病

TNF-α 与代谢紊乱相关疾病也存在关联。在肥胖相关的胰岛素抵抗和 2 型糖尿病中，脂肪组织分泌的 TNF-α 可抑制胰岛素信号通路，降低组织对胰岛素的敏感性，参与糖尿病的发生发展。

五、TNF-α 靶向治疗的应用

鉴于 TNF-α 在多种炎症性疾病中的核心作用，靶向抑制 TNF-α 的治疗策略已在临床取得显著成效。目前，TNF-α 阻滞剂主要包括可溶性 TNF 受体融合蛋白（如依那西普）和抗 TNF-α 单克隆抗体（如英夫利昔单抗、阿达木单抗）。这些药物通过竞争性结合 TNF-α 或阻断其与受体的相互作用，抑制过度激活的炎症反应，在类风湿性关节炎、银屑病关节炎、炎症性肠病等自身免疫性疾病的治疗中，有效缓解了患者的症状，改善了生活质量。

然而，TNF-α 阻滞剂的应用也存在一定局限性，如可能增加感染风险、诱发自身抗体产生等，提示 TNF-α 在生理免疫调节中的重要性，临床应用需严格权衡获益与风险。

六、结语

肿瘤坏死因子 α（TNF-α）作为一种多效性细胞因子，通过复杂的信号网络调控免疫应答、炎症反应、细胞存活与死亡等多种生物学过程，在生理稳态维持和疾病发生发展中具有核心地位。随着对其分子机制和功能研究的深入，TNF-α 不仅为理解疾病病理提供了关键靶点，其靶向治疗策略也为多种炎症性疾病的治疗带来了突破。未来，进一步解析 TNF-α 信号的精细调控机制，开发更具特异性的靶向药物，将为相关疾病的精准治疗开辟新的前景。