NEJM：“坏胆固醇”额外降55%，心梗、中风等重大心血管事件减少25%！降脂新药有益一级预防

在心血管疾病防治领域，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）已成为公认的基石策略。然而，长期以来，PCSK9抑制剂这类新型降脂药的研究多集中于既往已发生过心梗或卒中（俗称“中风”）等重大动脉粥样硬化性心血管事件史的高危人群，在尚未发生这些严重事件、但同样具备高危因素的患者中的作用，一直缺乏大规模临床证据。

近日，《新英格兰医学杂志》发布的VESALIUS-CV研究填补了这一空白，在无心梗或卒中病史的高危人群中，PCSK9抑制剂依洛尤单抗（evolocumab）同样能显著降低首次主要不良心血管事件（MACE）的风险。

截图来源：

The New England journal of medicine

该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，在33个国家的774个研究中心共纳入12257名患者。

入组患者虽无心梗或卒中史，但均患有以下四种疾病之一：冠状动脉疾病、动脉粥样硬化性脑血管疾病、外周动脉疾病或高危糖尿病（病程≥10年、每日接受胰岛素治疗或合并微血管疾病）；同时还具有至少一项其他心血管疾病高危因素，例如年龄≥65岁、吸烟、血脂水平极高或合并动脉粥样硬化和糖尿病；患者在已接受稳定且优化的降脂治疗至少2周后，基线血脂仍有以下三项超标情况之一：LDL-C水平≥90 mg/dL（2.3 mmol/L），或非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C）水平≥120 mg/dL（3.1 mmol/L），或载脂蛋白B水平≥80 mg/dL（1.56 µmol/L）。

患者在接受现有标准降脂治疗（92%已用他汀，72%为高强度）的基础上，按1:1随机分组，每两周皮下注射一次依洛尤单抗（140 mg）或安慰剂，中位随访时间长达4.6年。

研究设有两项主要终点：由冠心病死亡、心梗或缺血性卒中组成的“3点MACE”；在此基础上加入缺血驱动的动脉血运重建，构成“4点MACE”。

结果显示，依洛尤单抗组在两项主要终点上均取得显著优势。

• 3点MACE发生率在依洛尤单抗组为6.2%，安慰剂组为8.0%，依洛尤单抗组风险降低达25%（HR 0.75；95%CI 0.65~0.86；P<0.001）；

• 4点MACE发生率分别为13.4%与16.2%，依洛尤单抗组风险降低19%（HR 0.81；95%CI 0.73~0.89；P<0.001）。

在所有关键亚组中，依洛尤单抗治疗在两个主要终点上的临床获益总体一致。

关键次要疗效终点也普遍支持依洛尤单抗的预防效果，如：

• 心血管原因死亡、心梗或缺血性卒中的复合终点风险降低了27%，

• 死于冠心病或心梗的风险降低27%，

• 心梗风险降低36%，

• 缺血驱动的动脉血运重建风险降低21%，

• 心血管死亡和全因死亡风险分别降低21%和20%，

• 冠心病死亡和缺血性卒中风险在两组间的差异虽尚不显著，但在依洛尤单抗组也呈现降低趋势。

共有2014名患者接受了脂质水平检测，这一亚组数据显示，基线中位LDL-C水平为115 mg/dL，治疗48周后，依洛尤单抗组患者的中位LDL-C水平降至45 mg/dL，安慰剂组降至109 mg/dL，依洛尤单抗组较安慰剂组的降幅多55%。值得注意的是，依洛尤单抗组患者实现了目前指南中针对极高危患者所推荐的LDL-C目标值范围（＜55 mg/dL）。

与安慰剂相比，依洛尤单抗治疗在第48周时也显著降低了其他致动脉粥样硬化脂质的水平，非HDL-C水平降幅多47%，载脂蛋白B水平降幅多44%。

安全性方面，未发现因不良事件导致的依洛尤单抗或安慰剂停药的发生率或严重不良事件的发生率存在组间差异。

论文指出，该研究中位随访时间长达4.6年，比其他PCSK9抑制剂心血管结局试验的随访时间更长，与经典他汀类药物试验的平均随访时间相当。考虑到降低LDL-C水平后心血管获益存在滞后性，且临床获益的程度随时间推移而增加，长期数据增强了疗效证据的稳健性。

VESALIUS-CV研究提示，PCSK9抑制剂的获益人群有望从“二级预防”拓展至“高危一级预防”，特别是此次研究中近三分之一患者为“高风险糖尿病但无动脉粥样硬化临床证据”的人群，为临床医生在更早期阶段干预心血管风险提供了治疗策略参考。

参考资料：

[1]Erin A. Bohula, et al., (2025). Evolocumab in Patients without a Previous Myocardial Infarction or Stroke. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2514428

来源 | 医学新视点

撰文 | 药明康德内容团队

编辑 | 木白

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